«Захватывающие генетические исследования были сделаны на SMCHD1, который связал ген с FSHD2, редкая мышечная дистрофия, включающая взаимодействие многократных генетических мест, но это никогда не связывалось с черепно-лицевыми отклонениями», говорит Майкл Толковский, доктор философии, Центра MGH Человеческого Генетического Исследования, co-ведущего-автора бумаги Генетики Природы. «Наше открытие от статистических исследований всех генов в геноме, что SMCHD1 был единственным вероятным местом причинных вариантов для arhinia – отсутствия носа – было откровенно шокирующим, с тех пор до нашего исследования ни о каких пациентах никогда не сообщали с обоими условиями».Исследование началось с сотрудничества среди двух ведущих авторов – Бренд Харрисона, доктор философии, научный сотрудник в лаборатории Тальковского, который упорядочил и проанализировал геномы пациентов с arhinia и Натали Шоу, Мэриленд, затем с Репродуктивной Эндокринной Единицей MGH и теперь в Национальном Институте Науки Здоровья окружающей среды, который исследовал отсутствие репродуктивного развития в нескольких пациентах с arhinia.
Они обратились к клиницистам во всем мире, чтобы отождествить пациентов с arhinia – перед этим исследованием, о только 80 случаях сообщили в течение прошлого века – и собранные образцы для генетического упорядочивания.Следователи MGH показали геномы 40 человек с arhinia и 55 членов семьи, от в общей сложности 38 семей, показав редкие мутации единственного нуклеотида в гене SMCHD1 в 84 процентах затронутых людей. SMCHD1 кодирует для белка, который регулирует выражение других генов и, как ранее показывали, способствовал FSHD2 (fascioscapulohumeral мышечная дистрофия 2), условие, характеризуемое мышечной слабостью, поражающей лицо, плечи и плечи.
До этого исследования ни о каком человеке не сообщили и с ahrinia и с FSHD2. Но данные двух из семей в текущем исследовании свидетельствуют, чтобы такие люди действительно существовали. Как пример, в одной семье ребенок с ahrinia унаследовал мутацию SMCHD1 от своего отца, у которого не имел arhinia, но, как позже находили, были признаки, наводящие на размышления о FSHD2.Это начальное генное открытие привело к ряду дополнительных экспериментов сотрудниками, стремящимися понять, как эти мутации SMCHD1 могут вызвать arhinia.
Следователи в Университете Дюка, во главе с Эрикой Дэвис, доктором философии, co-ведущим-автором отчета, заблокировали выражение гена у данио-рерио, который привел к неправильному лицевому хрящу, меньшим глазам и структурным отклонениям нейронов, вовлеченных в развитие половых органов. Команда во главе с co-ведущим-автором Дэвидом Фитцпатриком, BMBS, в Эдинбургском университете не нашла эффектов мутаций SMCHD1 у мышей, и Тальковский отмечает, что это может отразить участие нескольких мутаций в arhinia – подобный способу, которым мутации SMCHD1 способствуют FSHD2 – и что много факторов могут измениться, как условия проявлены. Чтобы исследовать этот вопрос, Питер Джонс, доктор философии, и его команда – тогда в Массачусетском университете и теперь в Университете Невады, Рено – занялись расследованиями в arhinia образцах пациентов methylation – который может подавить транскрипцию сегмента ДНК – в области генома, который, как известно, был изменен в FSHD2, показав, что у arhinia пациентов часто были идентичные изменения methylation в том же самом регионе.«Среди семей, имеющих несколько участников с мутациями SMCHD1, мы наблюдали некоторых, кто не имел полного arhinia, но имел неправильно маленький нос или испытал недостаток в обонянии, а также одном человеке, у которого были признаки FSHD2, но никаких черепно-лицевых отклонений, указывая, что это не простая генетическая модель», говорит Тальковский. «У нас все еще есть много вопросов ответить, включая то, как эти мутации вмешиваются в черепно-лицевое и репродуктивное развитие и почему те же самые мутации могут иметь такие различные эффекты в различных людях.
Но наши результаты действительно указывают, что пациенты с arhinia могут находиться в опасности и должны быть оценены для потенциала, чтобы развивать FSHD2 и что люди с мутациями SMCHD1 могут находиться в опасности для того, чтобы иметь ребенка с arhinia».Адъюнкт-профессор Невралгии в Медицинской школе Гарварда, Тальковский добавляет, «Люди в 10 странах – клиницистах, следователях, пациентах и членах семьи – помогли нам собрать самую многочисленную группу arhinia пациентов каждые изученные, охватывающие 24 процента 80 человек, о которых ранее сообщают, и 21 недавно опознанного пациента.
И наши сотрудники посвятили дополнительные экспертные знания своих лабораторий, чтобы обеспечить множество функциональных исследований для этого большого консорциального усилия. Без их сотрудничества наши результаты не были бы возможны».