Эпигенетический механизм, регулирующий активность генов, был обнаружен международной группой исследователей под руководством KAUST, изучающих взаимодействия между геномом человека и окружающей его средой во взрослых тканях.
Лаборатория Валерио Орландо в KAUST изучает роль Ezh1, гена, функция которого в зрелых тканях оставалась неясной в течение 25 лет. Как и его близнец Ezh2, Ezh1, вместе с белком-партнером, кодирует белок, участвующий в маркировке генов, чтобы подавлять их активность. Однако, в то время как мутации Ezh2 были связаны с раком и дефектами развития, мыши, лишенные Ezh1, по-видимому, развиваются нормально.
Несколько лет назад группа профессора Орландо наблюдала Ezh1, прикрепленный к промотору многих генов, которые обычно включены. "Мы видели этот прототипный эпигенетический репрессор, сидящий на активных генах, и наша интерпретация заключалась в том, что он существует для того, чтобы обеспечивать способность подавлять их," сказал Орландо. Предполагая, что подавление может быть полезно при стрессе, команда химически воздействовала на мышечные клетки и наблюдала репрессию только в клетках, экспрессирующих Ezh1. Стресс подтолкнул Ezh1 к действию, пометив гены репрессивным маркером, который впоследствии можно было удалить, – обратимый ответ, который Орландо называет "пластичность клеток": способность адаптироваться к динамичной среде.
Поворотный момент в концепции Ezh1 наступил, когда команда обнаружила усеченную версию белка. Многие гены человека кодируют несколько немного разных версий белка, известных как изоформы, и исследователи поняли, что дополнительная полоса, скрывающаяся на некоторых изображениях, на самом деле была более короткой изоформой Ezh1.
"Как только наш взгляд был перенаправлен на короткую версию, мы сразу поняли ряд вещей," напомнил Орландо. Усеченная изоформа находилась в цитоплазме, а не в ядре, и команда продемонстрировала, что она действует как датчик окружающей среды, регулирующий активность полноразмерного белка. Ezh1 нужен белок-партнер, чтобы маркировать гены, но короткая изоформа связывается с партнером, улавливая его в цитоплазме, "как держать этот белок на поводке." В стрессированных клетках короткая изоформа деградирует, высвобождая партнера для присоединения полноразмерного Ezh1 в ядре. Как только стресс прекращается, короткий-Ezh1 снова захватывает партнера, останавливая действие длинного-Ezh1, и репрессивные теги удаляются.
Эти результаты открывают перед исследователями новый ландшафт генетической регуляции, в котором взаимодействия происходят между изоформами одного гена, а не продуктами разных генов. "Это предлагает новую парадигму регуляции генов, связывая геном с окружающей средой," сказал Орландо. "Это очень захватывающая перспектива."