Питер Скэкэри, доктор философии, Адъюнкт-профессор Наук Генетики и Генома в Медицинской школе Западного резервного университета Кейза учился, как определенные области ДНК физически взаимодействуют с генами болезни. Его новое исследование, опубликованное по своей природе Генетика, обнаружило области ДНК, которую он назвал «вне вариантов», которые физически взаимодействуют с рискованными мутациями в последовательности ДНК человека, названной единственными полиморфизмами нуклеотида или SNPs.
Внешние варианты предлагают новый уровень регуляции генов и могут помочь объяснить, как идентичный SNPs может привести к различным исходам болезней.«Наша предыдущая работа показала, что было больше к выражению гена болезни, чем просто соседние регулирующие элементы на нити ДНК, и казалось логичным посмотреть на варианты, которые принесены в близкой физической близости к гену, когда ДНК упакована в клетку», сказал Скакери. «Смотря эти ‘вне вариантов’, мы можем определить риск, связанный с болезнью с лучшей точностью, чем, просто смотря на известные варианты».Исследование исследовало SNPs, связанный с шестью аутоиммунными болезнями, ревматоидным артритом, системной волчанкой, болезнью Крона, рассеянным склерозом, язвенным колитом и целиакией.
SNPs были ранее определены посредством исследований ассоциации всего генома, все более и более популярные инструменты исследования, которые ищут данные о последовательности ДНК регионы, связанные с болезнью. Крупномасштабные исследования склоняются к нолю в на SNPs в «группах усилителя» ДНК, регионы, которые, как известно, искажали и взаимодействовать с генами болезни.
Исследователи определили внешние различные регионы ДНК, которые, казалось, зависели от известной болезни SNPs, но были найдены далеко вне групп усилителя, обычно связанных с болезнями.Оливия Коррэдин, доктор философии, Товарищ и Научный руководитель в Институте Белых угрей Биомедицинского Исследования, бывшего аспиранта в лабораторном и ведущем авторе Скакери объясненного исследования, «Новые технологии и ДНК, упорядочивающая теперь, позволяют нам оценить 3-мерную организацию ДНК в клетке. Это дало нам возможность оценить нашу гипотезу, что многократные варианты ДНК, которые находятся в физическом контакте с тем же самым геном, могут помочь объяснить генетическую предрасположенность болезни».Как только исследователи обнаружили внешние варианты, они изучили образцы ДНК, чтобы определить воздействие регионов на генных уровнях болезни.
Команда использовала компьютерные модели, чтобы сравнить генные уровни, связанные с их недавно определенными внешними вариантами к связанным с ранее определенным SNPs. Команда обнаружила, что внешние варианты физически взаимодействовали с известным SNPs в образцах ДНК, и оба генетических элемента объединили усилия, чтобы добиться риска заболевания. Через модели команда Скакери смогла использовать внешние варианты, чтобы лучше предсказать риск заболевания.
Согласно Scacheri, «Большое удивление состояло в том, когда мы произвели подсчеты и сравнили риск, связанный с суммой heritability, который мог быть объяснен внешними вариантами. Нашими вычислениями, вне вариантов составлял целых в 2-3 раза больше heritability, чем объясненный текущими моделями.
Это было намного больше, чем мы ожидали».Дальнейшая характеристика внешних вариантов показала, что они имеют много общего с группами усилителя.
Белки, что помощь активирует гены болезни обычно, свойственны обоим регионам. На самом деле 77% внешних вариантов, определенных исследователями, были расположены около мест приложения белка, подобных найденным в группах усилителя.
Общие черты между внешними вариантами и группами усилителя поддерживают заключение команды, что многократные элементы сотрудничают, чтобы управлять генами болезни.Саид Коррэдин, «Предполагают, что Вам зацепили лампочку до многократных светорегуляторов в различных местах в комнате.
Вместо того, чтобы изучить эффект каждого выключателя, по одному, мы изучили лампочку и спросили, ‘как многократные выключатели объединяются, чтобы управлять светом комнаты?’ Эта перспектива позволила нам лучше определять генетический риск, связанный с болезнью».Исследование обеспечивает лучшее понимание того, как свернутая ДНК использует отдаленные генетические регионы, чтобы управлять, как гены включены или выключены.
Трехмерные модели ДНК могут поэтому показать другие генетические элементы, которые могут помочь объяснить сложные процессы генного контроля, и в конечном счете болезнь heritability. Внешние варианты, определенные в исследовании, могут также обеспечить дополнительные биомаркеры, чтобы оценить риск человека болезни.«Мы сочли внешние варианты связанными с несколькими аутоиммунно-связанными беспорядками, включая рассеянный склероз, болезнь Крона и артрит.
Следующий шаг должен видеть, распространяется ли это на другие распространенные заболевания, как болезнь сердца и диабет», сказал, Скакери, указывая на его исследовательскую группу планирует «определить, можем ли мы использовать внешние варианты в урегулировании диагностической или профилактической медицины, чтобы лучше опознать людей, которые больше всего находятся в опасности для заболевания этими болезнями».