Команда исследователей из Оксфордского университета изучала, как белок iASPP может участвовать в росте опухолей. Однако по счастливой случайности они обнаружили, что мыши, лишенные этого гена, умерли преждевременно от внезапной сердечной смерти. Более подробные исследования показали, что у этих мышей была нерегулярная проводимость в правой части сердца, состояние, известное как аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка (ARVC).
Исследователи обнаружили, что iASPP играет ранее неизвестную роль в контроле десмосом – одной из основных структур, которые «склеивают» отдельные клетки сердечной мышцы (кардиомиоциты). Было показано, что генетический дефект ослабляет функцию десмосом на стыках клеток сердечной мышцы: это влияет на структурную целостность сердца, делая мышей, лишенных iASPP, предрасположенными к ARVC.
Дальнейшие исследования сердечной ткани пациентов, умерших от ARVC, показали, что некоторые из них имеют дефекты десмосом, аналогичные дефектам мышей, что позволяет предположить, что дефектный ген iASPP также может быть ответственным за смерть ARVC у людей. Это открытие также объясняет, почему ранее зарегистрированное стадо крупного рогатого скота со спонтанной делецией гена iASPP умерло от внезапной сердечной смерти.
Отчет об исследовании опубликован на этой неделе в Proceedings of the National Academy of Sciences.
«Мы решили изучить, как этот белок может вызывать рак, и случайно обнаружили, что он может играть ключевую роль в этом редком генетическом заболевании сердца», – сказал профессор Синь Лу, директор Института Людвига по исследованию рака Оксфордского университета. следователь отчета. Моему студенту-доктору Марио Нотари, ведущему автору исследования, потребовалось более двух лет дальнейшей детективной работы в сотрудничестве с нашими коллегами из Оксфорда и Лондона, чтобы показать, как один дефектный ген может повлиять на функцию десмосом, одной из основные структуры, которые «склеивают» клетки сердечной мышцы вместе. Наши исследования показывают, что эти изменения могут угрожать структурной целостности сердца и предрасполагать людей и животных к AVRC.’
ARVC редко встречается у людей, поражая примерно 1 из 2000 человек в Великобритании [1], и является основной причиной внезапной сердечной смерти, от которой, по оценкам, ежегодно умирает около 100 000 человек в Великобритании [2]. Хотя примерно 50% случаев ARVC у людей связаны с известными генетическими дефектами десмосом, причина остальных 50% случаев все еще остается неизвестной. Новое исследование предполагает, что мутации в гене, кодирующем белок iASPP, могут способствовать развитию ARVC в этих ранее необъясненных случаях.
Профессор Лу сказал: «Наши сердца бьются каждую секунду нашей жизни, поэтому сердце – это орган, находящийся под постоянной механической нагрузкой. Если вы думаете об этих десмосомах как о «липких» суставах, которые удерживают вместе сердечные клетки, любые слабости или «трещины», которые вы вводите в эти структуры, ослабляют весь орган. У мышей с дефектным геном, контролирующим белок, или у которых нет достаточного количества белка для поддержания полной функции десмосом, на ранних стадиях развиваются слабые места в правом желудочке сердца, такие как эмбрионы. Со временем «трещины» становятся больше, и когда они достигают определенного уровня, это приводит к преждевременной смерти взрослых – и это поразительно похоже на слабые места, которые мы видим в тканях пациентов с ARVC.’
Команда говорит, что необходимы дальнейшие исследования iASPP, чтобы точно установить, как он контролирует структуру и функцию десмосом, чтобы поддерживать целостность сердечной ткани для надлежащей механической и электрической активности. В ходе последующего исследования будут изучены семьи с историей ARVC, чтобы увидеть, можно ли использовать ген, контролирующий iASPP, для диагностики тех, кто подвержен риску развития этого состояния. Если бы можно было разработать надежный биомаркер, он мог бы помочь клиницистам посоветовать людям внести изменения в образ жизни, которые снизили бы риск внезапной сердечной смерти и позволили бы им жить дольше.
Одним из долгосрочных побочных эффектов лечения рака является кардиотоксичность, состояние, вызванное ослаблением функции сердца после лечения рака. Возможно, те же гены, нацеленные на лечение рака, также могут регулировать десмосомы в сердце. Таким образом, это открытие может иметь значение для исследований программ открытия лекарств от рака, чтобы найти способы минимизировать кардиотоксичность.
Отчет об исследовании под названием «iASPP, ранее не идентифицированный регулятор десмосом, предотвращает внезапную смерть, вызванную аритмогенной кардиомиопатией правого желудочка (ARVC)», опубликован в PNAS.