Исследователи из Детской больницы Бостона определили новую стратегию лечения диабета 2 типа, определив клеточный путь, который не работает, когда люди становятся тучными. Искусственно активируя этот путь, они смогли нормализовать уровень глюкозы в крови у мышей с тяжелым ожирением и диабетом. Их результаты будут опубликованы 28 марта на сайте Nature Medicine.
Эпидемиологи давно знают, что ожирение способствует развитию диабета 2 типа. В предыдущей работе исследователь Умут Озкан, доктор медицинских наук, из отделения эндокринологии в Детском центре, показал, что мозг, печень и жировые клетки мышей с ожирением испытывают повышенный стресс в эндоплазматическом ретикулуме (ER), структуре клетки, в которой собираются белки, сложены в правильную форму и отправлены выполнять работы для ячейки. При ожирении ER перегружен, и его операции не работают. Это так называемое "ER стресс" активирует каскад событий, которые подавляют реакцию организма на инсулин, и является ключевым звеном между ожирением и диабетом 2 типа.
Однако до сих пор исследователи не знали точно, почему ожирение вызывает развитие ER стресса. Озкан и его коллеги теперь показывают, что фактор транскрипции, который обычно помогает снять стресс ER, называемый X-box-связывающим белком 1 (XBP-1), не может функционировать у тучных мышей. Вместо того, чтобы путешествовать к ядру клетки и включать гены, называемые шаперонами, необходимые для правильной функции ER, XBP-1 становится скрученным.
Далее исследователи обнаружили причину: XBP-1 не может взаимодействовать с фрагментом белка, называемым p85, частью важного белка, который опосредует эффект инсулина по снижению уровня глюкозы в крови (фосфотидилинозитол-3-киназа или PI3K). Группа Озкана определила новый комплекс белков p85 в клетке и показала, что в норме при стимуляции инсулином p85 отрывается и связывается с XBP-1, помогая ему добраться до ядра.
"Мы обнаружили, что в условиях ожирения XBP1 не может попасть в ядро, и имеется серьезный дефект в повышении регуляции шаперонов," говорит Озкан. "Но когда мы увеличиваем уровни свободного p85 в печени мышей с ожирением и тяжелым диабетом, мы видим значительное увеличение активности XBP1 и ответа шаперона и, как следствие, улучшение толерантности к глюкозе и снижение уровня глюкозы в крови."
Когда люди страдают ожирением, передача сигналов инсулина, которая обычно увеличивает свободный p85, нарушается, что приводит к большему стрессу ER и большей инсулинорезистентности, что в конечном итоге приводит к диабету 2 типа. Но Озкан считает, что этот порочный круг можно обойти с помощью стратегий, повышающих уровень бесплатного p85. Его группа предпринимает дальнейшие шаги для активации этого нового пути для создания новых стратегий лечения диабета 2 типа.