Представьте себе производственную линию на фабрике по производству кренделей, с конвейерными лентами, несущими тесто, сформированное в виде невыпеченных крендельков, в духовку для приготовления.
А теперь представьте, что произойдет, если тесто для кренделя начнет выходить за пределы миксера и вытекать каплей на конвейер, деформируется и быстро прилипает к тесту других полностью сформированных, невыпеченных кренделей. Результат: беспорядок. И если этот беспорядок больше нельзя будет переносить в печь, резервное копирование грязного теста в системе будет становиться все хуже и хуже, и в конечном итоге может закрыть весь завод.
По сути, это то, что может происходить на гораздо меньшем предприятии: клетки, производящие инсулин, в организме людей с диабетом.
Согласно новым открытиям группы из Медицинской школы Мичиганского университета, эти крошечные фабрики могут закрыться из-за сбоев в производстве молекулы проинсулина – предшественника или «теста», из которого производится инсулин.
Фабрики инсулина называются бета-клетками, и они обычно производят большое количество инсулина в поджелудочной железе. Этот запас инсулина может попадать в кровоток по мере необходимости, чтобы помочь организму превратить сахар из пищи в энергию для клеток.
Но у людей с диабетом фабрики бета-клеток не справляются с потребностями в инсулине, и сахар накапливается в крови, нанося ущерб нервам, стенкам кровеносных сосудов и почкам. И точно так же, как фабрика, которая не может выполнить растущее количество заказов на горячий продукт, ситуация продолжает ухудшаться, и диабет прогрессирует.
Ученые работают над тем, чтобы понять, почему производство инсулина у людей с диабетом падает, и команда U-M сосредоточилась на производстве и сворачивании молекулы проинсулина глубоко внутри бета-клетки. Используя метку, которая может заставить проинсулин светиться зеленым, они теперь нашли способ наблюдать, как проинсулин вырабатывается в клетках животных и складывается в форму, которая затем может быть превращена в инсулин. Конечно, это также позволяет им изучить, что происходит, когда этот процесс идет не так.
В новой статье, опубликованной в Интернете перед публикацией в печати в Proceedings of the National Academy of Sciences, команда подробно описывает свои выводы и предполагает, что «капли» проинсулина могут привести к дисфункции и смерти бета-клеток, что, в свою очередь, может привести к началу, или прогрессирование диабета.
Старший автор Питер Арван, М.D., Ph.D., говорит, "Мы считаем, что на фабрике по производству инсулина неправильно свернутые копии нового проинсулина могут скомпрометировать работу несколькими способами. В этой статье показано, что одна из первых вещей, которые могут произойти, – это то, что неправильно свернутый проинсулин может прилипать к другому проинсулину на самых первых стадиях производства в эндоплазматическом ретикулуме, области клетки, где производятся белки.
Арван, заведующий отделением метаболизма, эндокринологии и диабета в Медицинской школе U-M и директор Мичиганского центра комплексного диабета, объясняет, что эта цепная реакция может начаться всего с нескольких неправильно свернутых молекул проинсулина. Затем это может привести к отключению бета-клеток и нехватке инсулина. «Неправильно свернутый проинсулин не экспортируется с завода, как и нормально свернутый проинсулин, произведенный после него», – говорит он. «Довольно скоро в бета-клетках поджелудочной железы заканчивается инсулин, который они секретируют в ответ на потребность потребителя в продукте, то есть повышение уровня глюкозы в крови.«И это ключевой признак диабета.
Арван, профессор Уильяма и Делорес Брем по исследованиям диабета 1 типа, и первый автор Минг Лю, М.D., Ph.D., руководил исследовательской группой в разработке методов, необходимых для визуализации производства проинсулина, а затем изучения проблем с этим процессом, отслеживая неправильно свернутые молекулы по пути производства.
Во-первых, команда разработала ген проинсулина человека, чтобы вставить метку, которая делает белок флуоресцентным, но не влияет на производство, функцию или секрецию инсулина. Они вставили человеческий ген в клетки поджелудочной железы крысы, что позволяет им видеть под микроскопом человеческий проинсулин, вырабатываемый в живых клетках крысы.
Затем команда внесла мутацию в помеченный ген инсулина человека, которая приводит к неправильному сворачиванию молекулы проинсулина. Это позволило им увидеть, что происходит, когда неправильно свернутый проинсулин человека и нормальный проинсулин крысы продуцируются вместе внутри одной клетки.
Они увидели неправильно свернутый флуоресцентный проинсулин, застрявший в эндоплазматическом ретикулуме, поэтому он не мог двигаться по обычной «конвейерной ленте» для выработки инсулина. Одновременно это блокировало движение нормального проинсулина в тех же клетках. Этот «белковый беспорядок» в эндоплазматическом ретикулуме напрямую подавляет выработку инсулина в бета-клетках, даже включая выработку инсулина, который происходит из нормального проинсулина крысы. Бета-клетки начинают страдать от этого и в конечном итоге умирают.
Лаборатория Арвана также сотрудничает с другими группами для выявления новых мутаций в гене проинсулина у людей с врожденным диабетом и для понимания того, как эти мутации могут вызывать подобный «белковый беспорядок».”
Эти мутации, по-видимому, являются второй наиболее частой генетической причиной врожденного диабета, который является относительно редким генетическим заболеванием. Врожденный диабет отличается от диабета 1 типа, поскольку врожденный диабет не вызван атакой иммунной системы на собственные бета-клетки организма, а также потому, что он передается от родителей к ребенку. Арван и его команда подозревают, что врожденный диабет у младенцев отражает неправильную укладку проинсулина, наблюдаемую в их новом исследовании, и у линии мышей, известной как мыши Акита, у которых диабет развивается спонтанно после рождения.
«Большой вопрос, который еще предстоит определить, – это то, какая часть наиболее распространенных форм диабета также связана с неправильным сворачиванием проинсулина в бета-клетках, которые подвергаются максимальному стрессу, чтобы произвести весь инсулин, который они могут», – отмечает Арван. «Это вопрос, которым мы активно занимаемся.”
Источник: Система здравоохранения Мичиганского университета