Меланома – самая смертельная форма рака кожи. В последние годы было большое усилие для развития целенаправленных методов лечения, которые запрещают определенные сигнальные пути, требуемые для быстрого увеличения развития меланомы и опухолевых клеток. Однако эффективность этого терапевтического подхода только временная, поскольку опухоли в конечном счете становятся стойкими, подчеркивая потребность в других терапевтических вариантах.Аутофагия – метаболический процесс, который обеспечивает ресурсы для синтеза новых макромолекул через ухудшение клеточных элементов.
Это позволяет раковым клеткам выживать при напряженных условиях в микроокружающей среде опухоли. Поскольку это также затрагивает ответ на предназначенную терапию меланомы, несколько исследований исследуют потенциал запрещения аутофагии как стратегия улучшить чувствительность к целенаправленной терапии с некоторыми ингибиторами аутофагии, в настоящее время перемещающимися в клинические испытания. Это последнее исследование Wistar предоставляет важную, новую информацию о взаимодействии аутофагии с Wnt сигнальный путь, ключевой регулятор развития меланомы и метастаза.«Мы уже показали, что Wnt5A, компонент пути Wnt, играет решающие роли в развитии меланомы», сказал Ашэни Вираратна, доктор философии, Адъюнкт-профессор Айры Бринда и лидер co-программы Иммунологии, Микроокружающей среды и Программы Метастаза в Wistar и соответствующем авторе статьи. «Наше новое исследование указывает на связь между путем Wnt и аутофагией, посредством чего Wnt – ключевой игрок в ответ на ингибиторы аутофагии и вероятное влияние эффективность этого класса наркотиков».
Weeraratna и коллеги оценили взаимодействие между Wnt5A, ключевой молекулой в пути Wnt и аутофагией, объединив исследования выражения в человеческих биопсиях меланомы с функциональными исследованиями в моделях мыши и клеточных линиях. В частности, они нашли прямую корреляцию между уровнями экспрессии Wnt5A, которые также коррелируют с развитием меланомы и активацией аутофагии. Они тогда наблюдали взаимное регулирование передачи сигналов Wnt и аутофагии. Это побудило их проверять в пробирке и в естественных условиях как ответ меланомы к ингибитору аутофагии затронут Wnt сигнальная активация.
Они заметили, что клетки с высоким уровнем Wnt5A и активации аутофагии менее чувствительны и требуют более высоких концентраций ингибитора. Они также нашли что фармакологическая модуляция другой молекулы пути Wnt, β – катенин, значительно улучшает ответ агрессивных клеток меланомы к запрещению аутофагии, понижая дозу, требуемую уничтожить эти клетки.«Анализируя перекрестную связь между путем аутофагии и путем Wnt, мы обнаружили, что передача сигналов об изменениях, которые происходят в опухоли, может затронуть ответ на ингибиторы аутофагии», сказал Абибэтоу Ндой, аспирант в лаборатории Weeraratna и первый автор исследования. «Наши наблюдения будут полезны, чтобы определить, какие пациенты будут более отзывчивыми к этой терапевтической стратегии и как мы можем быть нацелены на пути, которые затрагивают ответ, чтобы преодолеть сопротивление».
Через новую связь, установленную между аутофагией и Wnt, исследование также предлагает новую роль аутофагии во вторжении меланомы и предполагает, что ингибиторы аутофагии могут быть полезными в лечении меланомы вне их способности отдать клетки, более чувствительные к целенаправленной терапии.