«Захватывающе видеть этот канал в таких деталях. От этой информации мы можем узнать больше, как канал функционирует в нормальных условиях и как это работает со сбоями в болезненных состояниях. Самый важный, это понимание значительно улучшает нашу способность проектировать новые наркотики, чтобы рассматривать диапазон мышечных патологий», заявили лидер co-исследования Эндрю Р. Маркс, Мэриленд, Клайд ’56 и профессор Хелен Ву Молекулярной Кардиологии (в Медицине), преподаватель и председатель физиологии и клеточной биофизики и директора-основателя Центра Клайда и Хелен Ву Молекулярной Кардиологии в CUMC.
Рецепторы Ryanodine (RyRs) / каналы выпуска кальция – сначала визуализируемый в 1988 Джоакимом Франком, доктором философии, используя электронную микроскопию и клонированный в 1989 доктором Марксом – принадлежат семье внутриклеточных каналов то сокращение контроля мышц. Два главных типа, RyR1s и RyR2s, найдены в клетках скелетной мышцы и клетках сердечной мышцы, соответственно.
Прохудившиеся RyRs были вовлечены во множество условий, включая возрастную мышечную слабость, мышечную дистрофию и сердечную недостаточность.Движение начинается, когда мозг посылает сигнал в клетку скелетной мышцы, изменяя напряжение через клеточную мембрану. Изменение напряжения активирует каналы RyR1, которые расположены в органоиде хранения кальция, названном sarco/endoplasmic сеточкой.
Когда активировано, каналы открывают шлюзы органоида и выпускают кальций в клеточное тело, вызывая сокращение мышц.В предыдущем исследовании, опубликованном по своей природе, доктор Маркс и его команда использовали продвинутый метод электронной микроскопии (EM) под названием КРИООНИ, объединенные с компьютерным моделированием, чтобы определить 3D структуру канала RyR1 в его закрытом государстве (в котором никакой кальций не позволен из sarco/endoplasmic сеточки).
Текущее исследование обеспечивает первые изображения канала RyR1 в открытом государстве, а также в различном conformations, в котором это изменило форму, но канал еще не открылся. «Теперь, вместо того, чтобы иметь статическую картину канала, мы можем сделать фильмы вида, показывающего, как различные части молекулы перемещаются», заявили лидер co-исследования доктор Франк, преподаватель биохимии и молекулярной биофизики и биологических наук в CUMC, Следователе Howard Hughes Medical Institute (HHMI) и ведущем в мире эксперте в электронной микроскопии.Автор Ко-ферста Оливер Б. Кларк, доктор философии, постдокторант в CUMC во время исследования и теперь объединенного исследователя в Отделе Биохимии и Молекулярной Биофизики в CUMC, сказал, «с этой информацией, мы можем начать понимать, как лиганды регулируют ryanodine деятельность рецептора.
Это может в конечном счете помочь нам развивать улучшенную терапию, чтобы лечить заболевания, где RyR-установлено Ca2 +, ‘утечка’ – способствующий фактор».Исследователи также смогли визуализировать, где и как кальций, аденозиновый трифосфат, и кофеин – основные молекулы, которые активируют RyR1 – связывают с каналами.
Доктор Маркс уже разработал лекарства, которые предназначаются для работающих со сбоями каналов RyR. Исследования показали, что эти наркотики могут увеличить силу мышц у животных с возрастной мышечной слабостью или мышечной дистрофией Duchenne и улучшить сердечную функцию у животных с сердечной недостаточностью.
Клинические испытания, чтобы проверить наркотики в детях с мышечной дистрофией Duchenne и миопатией RyR1 могут начаться уже в следующем году.