Норовирусы являются ведущей причиной небактериального гастроэнтерита в мире и, по оценкам, вызывают 267 миллионов инфекций и 20 000 смертей ежегодно. Этот вирус вызывает сильную диарею, тошноту и боль в животе.
Хотя часто называют "круизное судно" Вирус в Соединенных Штатах, норовирусы представляют собой дорогостоящую и серьезную проблему для общественного здравоохранения, особенно среди детей младшего возраста, пожилых людей и пациентов с ослабленным иммунитетом. Теперь, в новом исследовании, опубликованном в журнале Immunity на этой неделе, исследователи из Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании использовали модель на мышах, чтобы показать, что даже у иммунизированных животных норовирусы могут ускользать от иммунной системы и по-прежнему распространяться, скрывшись. в чрезвычайно редком типе клеток кишечника.
"Существующие вакцины против норовируса оказались неэффективными, несмотря на то, что вызывали сильные реакции антител," сказал старший автор E. Джон Уэрри, доктор философии, профессор микробиологии и директор Института иммунологии Пенсильвании. "Понимание уникальной характеристики норовируса, заключающейся в том, что он скрывается от иммунной системы хозяина, может объяснить его биологию и предоставить возможности для улучшения вакцин и терапевтических средств."
В то время как большинство инфицированных людей избавляются от вируса в течение нескольких дней, некоторые люди продолжают распространять вирус в течение нескольких недель или месяцев после. Такие постоянно инфицированные люди могут быть источником вспышек, но было неясно, почему иммунная система не может устранить вирус в этих случаях.
"Вспышки норовируса на круизных лайнерах имеют большой резонанс, но случаются везде – в детских садах, учреждениях по уходу за престарелыми и т. Д," сказал первый автор Веселин Т. Томов, д.м.н., доцент кафедры гастроэнтерологии. "Норовирусы могут вызывать стойкие инфекции, что противоречит устоявшемуся мнению о том, что они являются временными патогенами."
Исследователи из Пенсильвании определили и отслеживали Т-клеточные ответы у мышей, инфицированных острым или хроническим штаммом норовируса мышей, чтобы получить представление о механизмах клиренса и персистенции вируса. Сначала они предположили, что стойкая норовирусная инфекция приводит к истощению Т-клеток, что делает их нефункциональными, как и другие хронические вирусные инфекции, такие как ВИЧ или гепатит С. Однако, к их удивлению, Т-клетки оставались функциональными даже после месяцев норовирусной инфекции.
Затем команда изучила самые ранние стадии реакции иммунной системы и обнаружила две фазы этой реакции. В первые дни после заражения Т-клетки сильно реагировали на вирус и контролировали его. Но примерно через три дня Т-клетки больше не могли обнаруживать норовирус у 50-70 процентов мышей, инфицированных хроническим штаммом.
Исследователи столкнулись с парадоксом, потому что появились Т-клетки, реагирующие на вирус "невежественный" или "не в состоянии увидеть" вирус, но в фекалиях мышей продолжалось выделение норовируса. Чтобы объяснить эту загадку, они затем выдвинули гипотезу, что активно размножающийся норовирус был изолирован где-то в кишечнике, вне досягаемости Т-клеток.
Томов провел серию экспериментов, чтобы проверить эту гипотезу. В конце концов он обнаружил доказательства того, что норовирус действительно скрывается в редких клетках кишечника, которые не могут общаться с Т-клетками и предупреждать их о присутствии патогена. "Мы обнаружили новый механизм ускользания, при котором норовирус становится практически невидимым для иммунной системы в кишечнике, в то же время производя большое количество вируса, который выделяется из кишечника," Томов сказал.
Соавторы из Вашингтонского университета обнаружили, что норовирус скрывается в специализированных, крайне редких клетках слизистой оболочки кишечника, порядка нескольких сотен клеток из миллиардов, выстилающих кишечник мыши. Эти клетки действуют как мега-фабрики по производству норовируса, позволяя вирусу ускользать от иммунной системы. Команда сейчас работает над этим аспектом норовирусной инфекции.
Эти результаты могут помочь объяснить, почему тестируемые вакцины против норовируса показали ограниченную эффективность, а также намекнуть на то, что будущие вакцины должны будут вызывать иммунитет, который будет действовать очень устойчиво в первые три дня после заражения, прежде чем вирус уйдет в укрытие. Результаты также совпадают с тем фактом, что еще никто не нашел резервуара для вируса в животном мире. "Там могут быть люди, которые живут с хроническим штаммом вируса и постоянно, но неосознанно, его распространяют," Томов сказал.
Затем исследователи планируют изучить, как улучшить защиту от этого вируса, комбинируя подходы к вакцинам с использованием Т-клеток и антител. Выявление клеточного резервуара норовируса может также способствовать разработке терапевтических средств, помогающих предотвратить или очистить персистирующую инфекцию. Кроме того, проверка того, встречаются ли аналогичные механизмы у людей, является основной целью, которая не только позволит улучшить разработку вакцины, но также поможет проверить потенциальную роль норовируса в качестве кофактора при других кишечных заболеваниях.