Другой подход к лечению инфекций мочевыводящих путей (ИМП) может помочь победить бактерии, вызывающие инфекции, не убивая их напрямую, – стратегия, которая может помочь замедлить рост устойчивых к антибиотикам инфекций.
Вместо того, чтобы пытаться уничтожить бактерии, исследователи из лаборатории доктора Скотта Халтгрена.D., Хелен Л. Стоувер, профессор молекулярной микробиологии Медицинской школы Вашингтонского университета в Санкт-Петербурге. Луи работали над созданием фармацевтических препаратов, которые, по сути, "defang" бактерии, не позволяя им собирать пили, микроскопические волоски, которые позволяют вторгаться в клетки-хозяева и позволяют бактериям создавать кооперативную защиту против иммунной системы хозяина.
"Мы оставляем бактерии лысыми, но здоровыми и счастливыми," говорит Джером С. Пинкнер, заведующий лабораторией Халтгрена. "Вместо того, чтобы пытаться убить их, мы работаем над тем, чтобы сделать их непатогенными, чтобы они не могли прилипать к тканям мочевого пузыря или вторгаться в них и легко выводились из организма."
Пинкнер и его коллеги считают, что бактериям будет труднее развить устойчивость к лечению, которое напрямую не влияет на их выживание. Согласно информационному бюллетеню Национального института аллергии и инфекционных заболеваний за апрель 2006 г., устойчивость по крайней мере к одному антибиотику была обнаружена у более чем 70 процентов бактерий, вызывающих внутрибольничные инфекции.
В недавней статье в Proceedings of the National Academy of Sciences группа Халтгрена и ее сотрудники сообщили об успешной разработке второго поколения препаратов против пилуса или пилицидов. Третье поколение уже проходит испытания, и исследователи надеются начать испытания своих самых сильнодействующих пилицидов на животных моделях примерно через год.
ИМП в основном возникают у женщин и являются одной из самых распространенных инфекций, вызывая около 1 доллара США.6 миллиардов медицинских расходов ежегодно в Соединенных Штатах. Ученые считают, что 90 процентов всех ИМП, связанных с плохой гигиеной, половым поведением и миграцией кишечной флоры, вызваны бактерией Escherichia coli (E. coli).
Половина всех женщин в какой-то момент своей жизни испытают ИМП, а дополнительные рецидивирующие ИМП будут возникать у 20-40 процентов этих пациентов. Ранее ученые полагали, что повторные инфекции в первую очередь связаны с новыми инфекциями из кишечника, где E. coli обычно проживает. Но лаборатория Халтгрена предоставила доказательства того, что E. coli может перейти в состояние покоя в мочевом пузыре, где не вызывает никаких симптомов и невидима для иммунной системы. Спустя месяцы или годы те же бактерии могут реактивироваться и вызвать новую инфекцию.
Лаборатория Халтгрена очень подробно описала процесс E. coli использует для сборки своих пилей, которые покрыты адгезивным соединением, которое позволяет им прикрепляться к клеткам-хозяевам и вторгаться в них.
"E. coli – грамотрицательная бактерия, поэтому у нее есть внутренняя и внешняя мембраны, и многие из ее наиболее важных инструментов для взаимодействия с внешним миром собраны в пространстве между мембранами," Пинкнер объясняет.
Молекула, известная как белок-шаперон, переносит части пилей от внутренней мембраны к месту их сборки на внешней мембране. Группа Халтгрена определила кристаллическую структуру этого белка и проанализировала ее, чтобы узнать, какие области белка необходимо заблокировать фармацевтическим препаратом, чтобы шаперон не выполнял свою работу.
Чтобы синтезировать подходящий препарат, Халтгрен сотрудничал с химиками, включая Фредрика Альмквиста, доктора философии.D., доцент кафедры биоорганической химии Университета Умео в Швеции.
Ученые надеются, что подход к пилициду значительно снизит способность бактерий находить способы уклоняться от новых методов лечения.
"Чтобы у бактерий выработалась устойчивость к новому антибиотику, который по определению убивает бактерии, все, что вам нужно, – это чтобы одна бактерия из триллионов приобрела генетическую мутацию, которая позволит ей выжить," Пинкнер объясняет. "Мы думаем, что пилициды значительно снизят давление на развитие резистентности, и в лаборатории уже показали, что они не влияют на E. рост или метаболическое состояние кишечной палочки."
Пинкнер отмечает, что все грамотрицательные бактерии, включая Yersinia pesitis (чума), Salmonella и Klebsiella pneumoniae (пневмония, ожоги и инфекции мочевыводящих путей), образуют пили и могут быть восприимчивы к одним и тем же методам лечения. Пинкнер утверждает, что сохранение мишени препарата, специально нацеленной на фактор вирулентности, не существенный для роста, снижает шансы на общую устойчивость к распространению. Он также отмечает, что такие лекарства будут иметь меньшее воздействие на бактерии, которые приносят пользу хозяину, внося свой вклад в здоровую физиологию человека.
"Например, в кишечном тракте есть бактерии, которые помогают в метаболизме и нормальной функции кишечника, что также помогает предотвратить занятие этой ниши патогенными бактериями," он объясняет. "Учитывая рост устойчивости к антибиотикам, критически важно разработать противомикробные препараты будущего, которые нацелены на вредные бактерии, но оставляют в покое хорошие."
Цитирование: Pinkner JS, Remaut H, Buelens F, Miller E, Åberg V, Pemberton N, Hedenström M, Larsson A, Seed P, Waksman P, Hultgren SJ, Almqvist F. Рационально разработанные небольшие соединения ингибируют биогенез пилуса уропатогенных бактерий. Труды Национальной академии наук, 21 ноября 2006 г .; 103 (47): 17897-17902.
Источник: Вашингтонский университет в Санкт-Петербурге. Луи