Исследователи в Цинциннати, Детский отчет Медицинского центра Больницы в исследовании издал неделю от 22 мая, что модальность лечения они называют PPCA, используют в своих интересах повреждение ДНК в быстром расширении T клетки, которые они показывают, было терапевтически выгодно в моделях мыши hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) и рассеянного склероза (MS). И по большей части это, кажется, так, не вредя другим компонентам иммунной системы, должен был защитить тело от инфекции.«Мы нашли, что, когда клетки T активируют и проходят чрезвычайно быстрое клеточное деление во время начальных иммунных реакций, оно приводит к необычному уровню геномного напряжения в клетках», объясняет Майкл Б. Джордан, Мэриленд, ведущий автор и врач/ученый в подразделениях Пересадки костного мозга и Иммунодефицита и Иммунобиологии.
«Поскольку клетки T всегда находятся в гонке с различными вирусами и бактериями, они изучили, как приспособиться и разделиться быстро, чтобы ответить, но это напряжение на их средствах ДНК, они также живут прямо на краю смерти», заявляет Иордания. «В наших экспериментах мы выборочно прервали ремонт повреждения ДНК в быстром расширении T клетки, и мы бросили их от баланса и в пропасть смерти».Использование ангела-хранителяPPCA – недавно чеканивший акроним для «p53 потенцирование с отменой контрольно-пропускного пункта».
Терапевтический подход был развит Иорданией и его коллеги, включая Джонатана Каца, доктора философии, и Дэвида Хилдемена, доктора философии, (Подразделение Иммунобиологии). Это было задумано во время экспериментов на мыши и пожертвовало человеческие иммуноциты, названные лимфоцитами, которые включают настойчиво эффективных убийц микроба, T клетки и клетки B.Исследователи выдвинули гипотезу, что наряду с очень приспосабливаемыми и пролиферативными способностями клеток T прибыл изобилие геномного напряжения. Они наблюдали, поскольку T клетки использовал пути ответа повреждения ДНК, чтобы выжить, приспосабливаясь и подготовка, чтобы напасть на лимфоцитарный choriomeningitis вирус (LCMV), поскольку это пыталось заразить модели животных и клетки.
Ген и его белок, названный p53 (также названный «опекуном генома»), помогают начать ремонт повреждения ДНК – исследователи основной причины решили быть нацеленными на него в клетках T. Они также усилили понятие, развитое для лечения рака, названного запрещением контрольно-пропускного пункта клеточного цикла или отменой – в котором клетки вынуждены потерять нормальный контроль над митотическим циклом клеточного деления.Точное планирование
В отборных случаях быстрого расширения клетки T в моделях мыши HLH и экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (экспериментальная MS мыши), исследователи использовали маленькую молекулу под названием Nutlin, чтобы изменить действия p53. Они также подавили белки контрольно-пропускного пункта клеточного цикла, известные как CHK1/2 или WEE1.
Это препятствовало тому, чтобы клетки T делали паузу и возместили свои убытки ДНК, которые побудили их вымирать.В моделях мыши HLH – главным образом, детская болезнь, где иммунная система перегревает, нападает на здоровые ткани, повреждает органы и вызывает раннюю смерть – PPCA уменьшил болезнь у животных и позволил им выживать долгосрочный.
Исследователи также проверили лечение PPCA у мышей с экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом (EAE), используемым, чтобы смоделировать рассеянный склероз. В MS, аутоиммунно ведомой воспламенением, повреждает защитные ножны изолирования на нервах, названных миелином. Это вызывает разрушения в центральной нервной системе, которые разрушают сигналы между мозгом и оконечностями, которые могут привести к параличу и другим признакам.В моделях мыши EAE MS лечение PPCA, настойчиво уничтожало расширяя T клетки, умеренные аутоиммунные процессы и или полностью измененный или предотвращенный паралич у животных, сообщают авторы в их исследовании.
Будущие шагиИордания и его коллеги исследования – включая первого автора Джонатана П. Макнелли (недавно дипломированный студент доктора философии в программе специализации Иммунологии) – предостерегают, что их результаты эксперимента ранние.
Годы дополнительного исследования необходимы прежде, чем знать, будут ли текущие результаты в конечном счете относиться к клиническому лечению в людях.Авторы теперь планируют проверить PPCA в лабораторных моделях других аутоиммунных нарушений, чтобы видеть, насколько широко применимый это могло бы быть. Иордания перечислена как изобретатель PPCA в американской доступной регистрации через Центр Технологической Коммерциализации в Детском Цинциннати.
Финансирование поддержки исследования прибыло частично из Национальных Институтов Здоровья (RO1DK081175, RO1AI109810, RO1AI057753 и Инновационный Грант Исследования из Детского Цинциннати.