Самый крупный белок, который, как известно, существует в организме человека, действует как молекулярный источник, и исследователи из Университета Аризоны получают новое представление о его роли в сердечных заболеваниях.
Многие сердечные заболевания хорошо описаны на клиническом уровне, например, закупорка, ведущая к сердечному приступу, или ослабление сердечной мышцы, ведущее к сердечной недостаточности, но наше понимание того, что вызывает эти состояния на клеточном и молекулярном уровне, все еще крайне ограничено.
Хенк Гранзье, профессор физиологии, молекулярной и клеточной биологии и биомедицинской инженерии, использует передовые технологии, чтобы заглядывать внутрь клеток и анализировать тайтин, белок, который примерно в 100 раз превышает размер типичных белков, обнаруживаемых в мышцах, и роль, которую он играет в сердечный цикл накачки и наполнения.
Получив докторскую степень по физиологии и биоинженерии в Вашингтонском университете, Гранзье провел свою постдокторскую подготовку в Техасском университете с Куаном Вангом, который открыл тайтин в конце 1970-х годов.
В организме среднего взрослого человека содержится примерно 1 фунт тайтина, и хотя этот белок выделяется своим размером как цепочка из почти 40000 аминокислот, его роль была загадкой, когда он был впервые обнаружен.
"Несмотря на то, что у нас его так много, тайтин был обнаружен поздно по сравнению с другими широко распространенными белками в организме," Гранзье говорит. "Он настолько больше, чем обычные белки, что трудно обнаружить тайтин с помощью обычных биохимических методов. Вначале ученые скептически относились к тому, что это был даже белок.
"Теперь мы знаем, что это очень важный белок для структуры контрактных единиц в мышцах. Когда сердце качается, оно должно сжиматься, а затем снова расширяться, чтобы наполняться. Этот аспект наполнения цикла до недавнего времени в значительной степени игнорировался учеными. Фактически, исследования, проведенные в течение последних нескольких лет, показали, что удивительно у половины пациентов с сердечной недостаточностью причиной смертельного заболевания является сбой в фазе наполнения."
В исследовании Гранзье, проводимом при поддержке четырех основных грантов Национальных институтов здравоохранения, используется интегративный подход, охватывающий широкий диапазон уровней от молекулярной биологии, биофизики одиночных молекул, клеточной физиологии, механики мышц и физиологии всего сердца. Кроме того, он использует модели, имитирующие болезнь человека. Его лаборатория сосредоточена на роли тайтина в биомеханическом восприятии и передаче сигналов, кардиомиопатии и диастолической функции или дисфункции.
"Титин очень важен для понимания болезней, поскольку он может быть неправильно настроен или видоизменен," – говорит Гранзье, который также является заведующим кафедрой Norville Endowed в программе молекулярных сердечно-сосудистых исследований кардиологического центра Sarver.
Проблемы, которые могут возникнуть с тайтином, включают изменения или неправильную настройку в весеннем аспекте, по сути, создавая жесткую сердечную мышцу, которая не будет работать должным образом, или мутации, которые могут произойти с тайтином, потому что у него такой большой ген, который эффективно укорачивает белок до степень потери функциональности.
"Теперь такие ученые, как я, думают, как использовать эти знания," говорит Гранзье. "Следующий рубеж – как использовать понимание базовой биологии тайтина для разработки методов лечения, помогающих пациентам."