Новое исследование предполагает, что РНК, транскрибируемая из генов, которые, кажется, ничего не кодируют, может играть важную роль в регуляции рака.
Исследование показало, что некоторые из этих некодирующих фрагментов РНК лежат рядом с известными генами рака. Понимание того, как они взаимодействуют с этими генами рака, может открыть новые возможности для понимания поведения рака и его лечения.
Под руководством Каннанганатту Прасанта, профессора клеточной биологии и биологии развития Университета Иллинойса, исследователи обнаружили, что определенный ген-супрессор рака груди нуждается в РНК, транскрибируемой с его противоположной цепи ДНК, чтобы функционировать в здоровых клетках. Они опубликовали свою работу в журнале PLOS Genetics.
Когда ген экспрессируется, две нити ДНК распаковываются, и одна из нитей транскрибируется в РНК. Затем РНК выходит из ядра и переводится в белок. Однако только небольшая часть цепей РНК транслируется в белки. Остальные, называемые некодирующими РНК, когда-то считались "хлам" но теперь известно, что они играют в клетке несколько ролей, таких как регулирование экспрессии генов, кодирующих белки.
"Мы знаем, что многие мутации в клетках рака груди происходят в некодирующих областях генома," Прасант сказал. "Если эти мутации вызывают рак, но не кодируют белок, что они делают??"
Во-первых, исследователи проанализировали экспрессию РНК в клетках типа рака груди, известного как тройной отрицательный рак груди, и в здоровых клетках груди. Они обнаружили значительные различия в том, как клетки экспрессировали более 1800 длинных некодирующих РНК. Около 500 из них были расшифрованы из участков на противоположной цепи ДНК от известных генов, кодирующих белок. Такие РНК называются "антисмысловой," поскольку они транскрибируются с нити, лежащей напротив кодировки или "смысл" Фрагмент ДНК.
"Несколько антисмысловых РНК показали корреляцию с соседними генами, кодирующими белок. Среди этих генов, кодирующих белок, есть несколько генов, связанных с раком, с известными функциями в развитии опухоли," сказал Махди Джадалиха, первый автор статьи и недавний выпускник группы Прасанта. "Корреляция между этими раковыми генами и их антисмысловыми РНК может быть ключом к разгадке того, что РНК потенциально могут функционировать при прогрессировании рака посредством регулирования экспрессии этих связанных с раком генов."
Исследователи сосредоточили свое внимание на антисмысловой РНК к хорошо изученному гену-супрессору опухолей под названием PDCD4, который каким-то образом деактивируется в трижды отрицательных клетках рака молочной железы. Они задавались вопросом, могут ли пониженные уровни антисмысловой РНК PDCD4, которые они наблюдали в клетках рака груди, способствовать деактивации гена PDCD4.
Изучая молекулярные механизмы как РНК PDCD4, так и ее антисмыслового аналога, они обнаружили, что обе они имеют решающее значение для функционирования гена PDCD4 в нормальных клетках молочной железы.
"Мы заметили, что антисмысловая РНК PDCD4 стабилизирует кодирующую белок РНК PDCD4, связываясь с ней и защищая ее от разложения в клетке," Прасант сказал.
Без антисмысловой РНК РНК PDCD4 расщеплялась до того, как ее можно было транслировать в белок. Ген не мог выполнять свою роль по остановке пролиферации раковой клетки.
Команда обнаружила, что когда антисмысл PDCD4 был восстановлен в культурах раковых клеток, рост клеток был подавлен, и они были менее способны мигрировать и распространяться.
"Это говорит о том, что у пациентов, у которых активность опухолевого супрессора PDCD4 низкая, мы потенциально могли бы увеличить его активность, активируя антисмысловую РНК PDCD4. Теоретически мы должны быть в состоянии повысить экспрессию супрессора опухолей в раковых клетках," Прасант сказал.
Исследователи говорят, что пример PDCD4 показывает, что мутации в генах, которые кажутся некодирующими, могут помочь заполнить пробелы в понимании механизмов рака, а также того, как экспрессия генов регулируется в клетке. Члены группы Прасанта планируют изучить больше антисмысловых РНК, которые, как они определили, могут играть роль в тройном отрицательном раке груди. Они также планируют продолжить изучение PDCD4 и его антисмысловой РНК на животных моделях.
"Это одна из частей большой головоломки," Прасант сказал. "Мы наблюдаем дерегуляцию 500 различных антисмысловых РНК при раке. Тридцать или 40 из них кажутся антисмысловыми по отношению к хорошо зарекомендовавшим себя супрессорам опухолей и онкогенам. А как насчет остальных 460? Понимая их функцию, мы можем выявить новые онкогены или новые механизмы подавления опухоли. Это неизведанная территория, которая одновременно сложна и увлекательна."