В доклинических моделях комбинация исследуемого ингибитора киназы Aurora A (AURKA) с ингибитором KRAS или ингибитором WEE1 показала эффективность против клеток рака легких с внутренней или приобретенной устойчивостью к ингибированию KRAS, согласно результатам, представленным на AACR-NCI-EORTC Virtual International Конференция по молекулярным мишеням и терапии рака, 7-10 октября 2021 г.
"Рак легких с мутацией KRAS, на который приходится примерно 30 процентов всех случаев рака легких, трудно поддается лечению," сказал ведущий Джонг У Ли, доктор философии.D., научный сотрудник в области медицинской онкологии онкологического центра Йельского университета. "Хотя ингибиторы KRASG12C были объявлены значительным прорывом, резистентность может быстро развиваться за счет адаптивных сигнальных механизмов, которые приводят к реактивации мутантного KRAS," Ли отметил. Первый ингибитор KRAS, соторазиб (Lumakras), был одобрен для клинического использования U.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов ранее в этом году.
AURKA – это эффекторный белок, расположенный ниже KRAS, который усиливает передачу сигналов RAS, а также участвует в регуляции деления клеток. Предыдущие исследования показали, что активация AURKA связана с устойчивостью к ингибированию KRAS, и предположили, что сверхэкспрессия AURKA связана с усилением передачи сигналов RAS, более сильным онкогенезом, управляемым KRAS, и плохим прогнозом. Кроме того, Ли и его коллеги ранее продемонстрировали, что ингибирование белка контрольной точки клеточного цикла WEE1 синергетично с ингибированием AURKA, вызывая гибель клеток.
"Основываясь на этих наблюдениях, мы исследовали потенциал ингибирования AURKA в сочетании с ингибированием WEE1 или KRAS в качестве терапии в условиях внутренней или приобретенной устойчивости к соторазибу," Ли сказал.
В этом исследовании Ли и его коллеги оценили эффективность исследуемого ингибитора AURKA VIC-1911 в сочетании с соторазибом в клетках рака легкого с мутацией KRASG12C с внутренней устойчивостью к соторазибу; они также оценили VIC-1911 в сочетании с исследуемым ингибитором WEE1 adavosertib в клетках рака легкого с мутацией KRASG12C с приобретенной устойчивостью к соторазибу.
Они обнаружили, что добавление VIC-1911 к соторазибу привело к увеличению гибели клеток в раковых клетках, устойчивых к соторазибу, по сравнению с тем же лечением в раковых клетках, чувствительных к соторазибу, что позволяет предположить, что ингибирование AURKA может помочь преодолеть резистентность к соторазибу, объяснил Ли. Кроме того, комбинированное ингибирование AURKA и WEE1 привело к синергетическому увеличению гибели клеток рака легких с мутацией KRAS с приобретенной устойчивостью к соторазибу, а также к синергическому контролю опухоли в моделях ксенотрансплантата рака легких с мутацией KRAS / TP53.
"Наши результаты показывают, что активация AURKA может способствовать внутренней и приобретенной устойчивости к соторазибу в клетках рака легкого с мутацией KRAS, и что ингибирование AURKA может быть многообещающим терапевтическим подходом в этих условиях," сказал Ли. "Основываясь на этих результатах, мы полагаем, что VIC-1911 и комбинация VIC-1911 с соторазибом или адавосертибом должны быть протестированы на пациентах с раком легкого с мутацией KRASG12C, устойчивым к ингибиторам KRASG12C."
"Очень важно предоставить пациентам с этим типом рака легких новый вариант лечения," – сказала старший автор Барбара Бертнесс, доктор медицины, соруководитель исследовательской программы терапевтического развития Йельского онкологического центра. "Мы ожидаем, что это исследование может также предоставить подтверждение концепции терапевтических подходов к пациентам, которые обладают внутренней и / или приобретенной резистентностью к ингибиторам KRASG12C, включая соторазиб."
Ли и его коллеги заинтересованы в изучении способности ингибирования AURKA предотвращать или отсрочивать приобретенную устойчивость к соторазибу на доклинических моделях и в клинических условиях.
Ограничением исследования является то, что все эксперименты проводились на доклинических моделях рака легких; дальнейшее подтверждение на моделях ксенотрансплантатов, полученных от пациентов, и в клинических испытаниях потребуется для понимания эффективности лечения у пациентов.