Исследователи сообщают, что хорошо задокументированный супрессор иммунитета, который используется как плодами, так и опухолями, просто может изменить свои пятна.
«Перед лицом серьезной бактериальной инфекции, например, индолеамин-2,3-диоксегеназа, или IDO, также оказывается способной помочь ключевым иммунным клеткам, называемым макрофагами, вызывать воспаление, чтобы уничтожить захватчика», – сказал доктор. Трейси Л. МакГаха, иммунолог Медицинского колледжа Джорджии при Университете Риджентс и Онкологического центра ГРУ.
Это удивительное открытие указывает на новые терапевтические цели, когда воспаление выходит за рамки, известное как цитокиновый шторм, как и в случае подавляющей и крайне смертельной инфекционной септицемии.
"Его всегда описывают как улицу с односторонним движением, но похоже, что IDO выполняет двойную роль," сказал МакГаха, автор-корреспондент исследования в журнале Molecular and Cellular Biology. "Он способствует воспалению, когда это необходимо, и, когда нет необходимости в классическом воспалении, он может немедленно переключиться на механизм подавления," МакГаха сказал.
Активная регуляция IDO в макрофагах помогает этим иммунным клеткам принимать важные решения о том, игнорировать или атаковать. "Это просто зависит от среды, в которой находится клетка," МакГаха сказал. Он и другие также показывают, что макрофаги, хорошо задокументированные потребители мусора в организме, играют более важную роль, а также являются двигателем иммунного ответа.
Изучая больше о роли IDO в модулировании реакции макрофагов на клеточный мусор, МакГаха и его коллеги обнаружили, что когда они добавили кусок стенки бактериальной клетки, чтобы вызвать воспалительную реакцию, они обнаружили в смеси повышенное количество макрофагов, экспрессирующих IDO, что казалось нелогичным, учитывая роль IDO как подавителя, сказал МакГаха.
Вот как они узнали, что IDO на самом деле делает и то, и другое. IDO в основном работает за счет разложения незаменимой аминокислоты триптофана, вызывая стрессовую реакцию в голодающей клетке, которая вызывает увеличение киназы стрессовой реакции GCN2, которая по существу останавливает производство белка и активность клеток. Если не будет другого фактора стресса, который произошел, когда исследователи добавили стенку бактериальной клетки.
В этой модели инфекции высокие уровни GCN2, по-видимому, вместо этого подталкивают макрофаги к выработке большего количества провоспалительных медиаторов, что приводит к безудержному воспалению у мышей. В этой среде активность генов возрастает до такой степени, что восстанавливается ранее вялое производство белка. "Общий эффект – воспаление усиливается," МакГаха сказал.
И вот где появились потенциальные новые методы лечения для избирательного блокирования воспаления. Когда они нокаутировали GCN2, тяжелое воспаление уменьшилось, а выживаемость увеличилась в моделях сепсиса на животных. МакГаха надеется, что результаты лабораторных исследований в конечном итоге будут переведены в отделения интенсивной терапии больниц.
"Макрофаги могут делать многое, и только одна из них – вырабатывать продукты воспаления, такие как цитокины, в ответ на инфекцию," МакГаха сказал. "Они также участвуют в лечении ран и восстановлении тканей. Поэтому, если макрофаг попадает в область, которая имеет много механических повреждений, скажем, из-за травмы, вы не хотите делать провоспалительные вещи, потому что это повредит способность ткани к самовосстановлению."
Хорошая новость заключается в том, что препараты, блокирующие GCN2, уже находятся в стадии разработки для борьбы с раком, и существуют агонисты, которые могут поддержать положительный иммунный ответ, например, повысить эффективность вакцины, сказал МакГаха. "Если мы сможем манипулировать активностью GCN2 в различных контекстах, мы сможем помочь настроить иммунный ответ в желаемом направлении."
Следующие шаги, включая изучение того, как GCN2 влияет на иммунитет, особенно его влияние на выработку белка.
Доктора MCG. Эндрю Меллор и Дэвид Манн первыми сообщили, что плод выражает IDO, чтобы избежать отторжения иммунной системой матери. Последующие исследования показали, что опухоли также используют IDO для защиты, а в клинических испытаниях изучается потенциал ингибитора IDO в борьбе с опухолью. С другой стороны, есть доказательства того, что увеличение экспрессии IDO может защитить пересаженные органы и противодействовать аутоиммунным заболеваниям. Меллор и Манн являются соавторами нового исследования, которое было частично поддержано Национальными институтами здравоохранения и Wellcome Trust.