Для борьбы с раком можно манипулировать многими аспектами иммунной системы, включая макрофаги, субпопуляцию иммунных клеток, которая обычно связана с содействием росту опухоли. В новом доклиническом исследовании, проведенном в Cancer Discovery, исследователи из онкологического центра Абрамсона (ACC) при Университете Пенсильвании раскрыли плохо изученную механику того, как могут образовываться макрофаги "перевоспитанный" с помощью экспериментальной иммунной терапии, чтобы помочь разрушить каркас, который окружает и защищает рак поджелудочной железы от химиотерапии.
Исследование, проведенное Грегори Л. Битти, доктор медицинских наук, доцент кафедры гематологии / онкологии в Медицинской школе Перельмана при Пенсильванском университете и ACC, определяет ключевые шаги, необходимые для перенаправления макрофагов на стенки вокруг опухоли, известные как микросреда.
"Мы раскрыли некоторые сложные двунаправленные сообщения между опухолью и ее микросредой. Мы узнали, как антитела, которые нацелены на молекулу клеточной поверхности, называемую CD40, работают с иммунной системой, чтобы оторвать эту стенку," сказал Битти. "Кроме того, наши результаты указывают на новую роль антител к CD40 – как «вводную» терапию для повышения эффективности химиотерапии и, возможно, других биологических методов лечения рака поджелудочной железы."
В 2016 году Американское онкологическое общество сообщило, что пятилетняя выживаемость пациентов с раком поджелудочной железы снизилась с 7 до 8 процентов, что является небольшим, хотя и приветствуемым увеличением, которое по-прежнему подчеркивает необходимость улучшенных методов лечения.
Исследование Пенна, опубликованное в 2011 году в Science, ранее продемонстрировало способность CD40 перевоспитывать моноциты и макрофаги в крови и тканях, разрушая микросреду опухоли как у людей, так и у мышей; однако биология этого механизма и терапевтические последствия оставались неясными.
В этом первоначальном исследовании группа исследователей, также возглавляемая Битти, была удивлена, увидев, что антитела к CD40 стимулируют макрофаги атаковать рак поджелудочной железы, потому что исторически считалось, что они работают, активируя Т-клетки. Однако команда не обнаружила никакой роли Т-лимфоцитов.
Используя модели мышей в новом исследовании, команда определила роль нескольких факторов, включая хемокиновый лиганд 2 (CCL2) и интерферон гамма (IFN)-?), которые высвобождаются иммунной системой после лечения антителами к CD40 и взаимодействуют для перенаправления макрофагов для атаки на рак. В то время как CCL2 необходим для облегчения инфильтрации макрофагов в опухоли, IFN-γ необходим для "перевоспитывать" инфильтрирующие опухоль макрофаги для индукции высвобождения ключевых металлопротеиназ, которые представляют собой ферменты, способные разрушать фиброзный каркас, который окружает и защищает опухоли от химиотерапии. Исследователи обнаружили, что этот сложный каскад событий в конечном итоге приводит к деградации фиброза.
Результаты также указывают на оптимальное время доставки антител к CD40 для усиления эффекта гемцитабина, стандартной химиотерапии, используемой при лечении рака поджелудочной железы. Команда обнаружила, что фиброзный каркас опухолей оставался разрушенным после лечения CD40 в течение примерно одной недели, что повышает вероятность того, что химиотерапия может быть более эффективной в течение этого терапевтического окна.
По словам авторов, время доставки агониста CD40 и химиотерапии имеет решающее значение. Было обнаружено, что мыши, получавшие гемцитабин через два дня после получения антител к CD40, плохо переносили химиотерапию и имели значительную потерю веса с 30-процентной смертностью. Однако, когда химиотерапия проводилась через пять дней после CD40, она хорошо переносилась и давала многообещающую клиническую активность, отмеченную гибелью и уменьшением опухолевых клеток.
Это открытие демонстрирует потенциал антител к CD40 для повышения эффективности химиотерапии – открытие, которое может лучше всего объяснить многообещающие клинические результаты, представленные в отчете 2011 года, сказал Битти.
"Вместе мы считаем, что эти данные поддерживают дальнейшие исследования терапевтических средств, которые перенаправляют моноциты и макрофаги, а не истощают их. Макрофаги могут быть очень сильными убийцами рака. Поскольку удержать их от опухолей – проблема, почему бы не использовать их набор?? Это может быть ахиллесова пята рака поджелудочной железы," Битти сказал. "Теперь, когда мы лучше понимаем эту биологию, мы надеемся, что наши открытия вызовут дальнейший клинический интерес и проложат путь к тестированию этого подхода к лечению на пациентах."