Новое исследование, проведенное учеными из Университета Восточной Финляндии, показало, что генетический вариант PLCG2-P522R, который защищает от болезни Альцгеймера, усиливает несколько ключевых функций иммунных клеток. Результаты, полученные в исследовании, подчеркивают важность иммунных клеток как мишени для разработки новых методов лечения болезни Альцгеймера в будущем.
Болезнь Альцгеймера – самая распространенная форма деменции, которой страдают более 40 миллионов человек во всем мире. На сегодняшний день не существует методов эффективной профилактики или лечения заболевания. Многие недавно идентифицированные гены риска, связанные с болезнью Альцгеймера, экспрессируются преимущественно или исключительно в микроглии, иммунных клетках мозга. В исследовании, проведенном в сотрудничестве с Университетом Восточной Финляндии и немецким институтом DZNE, изучалась роль генетического варианта Plcg2-P522R, специфичного для микроглии, при болезни Альцгеймера, и было обнаружено, что он усиливает некоторые функции иммунных клеток. Результаты опубликованы в журнале Molecular Neurodegeneration.
Полногеномное исследование ассоциации, проведенное в 2017 году и включавшее финскую когорту пациентов с болезнью Альцгеймера и здоровых людей из контрольной группы, выявило локусы риска, связанные с болезнью Альцгеймера, в трех генах, TREM2, ABI3 и PLCG2, которые в основном экспрессируются в микроглии. Было обнаружено, что несколько генетических вариантов гена TREM2 увеличивают риск болезни Альцгеймера. Эти варианты TREM2 приводят к частичной потере функции рецептора и нарушают активацию микроглии. Следовательно, удаление β-амилоида, который накапливается в головном мозге во время болезни Альцгеймера, уменьшается. Недавно было показано, что фермент фосфолипаза C гамма 2 (PLCγ2) участвует в сигнальном пути, инициированном TREM2. Вариант PLCG2-P522R снижает риск развития болезни Альцгеймера, но его влияние на функции иммунных клеток ранее не описывалось.
"Интересно, как несколько генов риска, связанных с болезнью Альцгеймера, влияют на функции микроглиальных клеток через один и тот же сигнальный путь. Это показывает, что нацеливание на этот путь и клеточные функции, которые он регулирует, может иметь значительный терапевтический потенциал в будущем," говорит научный сотрудник постдокторантуры Мари Такало из Института биомедицины Университета Восточной Финляндии.
Защитный вариант сенсибилизирует и активирует иммунные клетки
Для этого исследования была разработана модель мыши, несущая генетический вариант Plcg2-P522R, с использованием метода редактирования генов CRISPR-Cas9 в сотрудничестве с исследовательской группой немецкого профессора Кристиана Хааса из института DZNE. Исследователи обнаружили, что вариант Plcg2-P522R увеличивает активность фермента PLCγ2 и повышает жизнеспособность клеток, фагоцитарную активность и иммунный ответ в периферических макрофагах, а также в микроглиеподобных клетках. Результаты согласуются с недавно опубликованным исследованием, в котором делеция гена PLCG2 в микроглиальных клетках, полученных из стволовых клеток, индуцированных человеком, имела противоположные эффекты.
"Интересно, что результаты, полученные на клетках разного происхождения, подвергшихся воздействию различных методов генетической модификации, указывают на одно и то же. Хотя это только начало исследований, связанных с ролью PLCγ2 в контексте болезни Альцгеймера, эти результаты побуждают продолжить дальнейшие исследования," Исследователь ранних стадий Ребекка Виттрам говорит:.
В исследовании также изучалось влияние защитного варианта Plcg2-P522R на мозг мышей. Изменения, наблюдаемые как в анализе экспрессии РНК, так и в исследовании ПЭТ-визуализации, измеряющем активность микроглиальных клеток, предполагают повышенную активность микроглиальных клеток у мышей Plcg2-P522R.
"Клетки микроглии с защитной генетической модификацией кажутся более чувствительными к различным раздражителям окружающей среды и, таким образом, могут стать более эффективными при удалении материалов, вредных для мозга, таких как β-амилоид. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, как именно сенсибилизированные клетки микроглии реагируют на изменения в стареющем мозге, связанные с болезнью Альцгеймера," Такало подводит итоги.
"Крайне важно, что мы можем всесторонне изучить роль генов, связанных с болезнью Альцгеймера в Университете Восточной Финляндии, от идентификации гена риска до дальнейших функциональных исследований на животных моделях и когортах пациентов," говорит профессор Микко Хилтунен, возглавляющий исследовательскую группу.