ABL1, человеческий ген, хорошо известный своей ассоциацией с раком, теперь связывают с нарушением развития. Исследование, проведенное группой исследователей из учреждений по всему миру, включая Медицинский колледж Бейлора, Baylor Genetics и Техасскую детскую больницу, опубликовано в журнале Nature Genetics.
"Мы изучали геномные данные, анализ всех генов шести пациентов, которые имеют сходные клинические особенности, но не обнаружили, что какой-либо из уже известных генов, связанных с заболеванием, вовлечен," сказал соавтор доктор. Ся Ван, доцент кафедры молекулярной генетики и генетики человека в Baylor. "Вместо этого мы обнаружили, что пациенты несут новые мутации, ранее не описанные другими исследователями, в гене ABL1, гене, который до сих пор подвергался генетическим изменениям в раковых клетках."
Генетические изменения, связанные с геном ABL1 в раковых клетках, заключаются в слиянии гена ABL с другим геном, геном BCR, в хромосоме 22, которая затем называется филадельфийской хромосомой. Это изменение происходит только в раковых клетках, особенно лейкозных или раковых клетках крови, но не в других клетках организма. С другой стороны, обнаруженные здесь новые мутации в ABL1 отличаются от описанных для филадельфийской хромосомы и присутствуют во всех клетках тела при рождении.
Новые мутации ABL1 и аналогичные клинические признаки наследуются вместе, "что заставило нас думать, что мутации генов могут быть хорошими кандидатами для объяснения клинических особенностей пациентов," Ван сказал.
Клинические характеристики пациентов включают пороки сердца и дилатацию или расширение аортальной артерии, что может предрасполагать к разрыву аорты, опасному для жизни состоянию, а также состояниям скелета, таким как, среди прочего, проблемы с суставами и особенности лица.
Изучая клиническую и геномную информацию ближайших родственников пострадавших, исследователи узнали, что "у некоторых пациентов мутация ABL1 является de novo или новой – она присутствует только у пациента, но не у родителей," сказал соавтор доктор. Япин Ян, доцент кафедры молекулярной генетики и генетики человека и старший директор лаборатории Baylor Genetics. "В некоторых семьях мутация ABL1 присутствует в нескольких поколениях."
Предоставление ответов для семей
"В одной из семей, участвовавших в нашем исследовании, насчитывается четыре поколения, страдающих этим заболеванием," сказал соавтор доктор. Кристиан Шааф, доцент кафедры молекулярной генетики и генетики человека в Baylor. "Некоторым членам семьи был поставлен диагноз синдрома Марфана, классического генетического заболевания, которое имеет клиническое сходство с состоянием, которое мы изучали. Они получили этот диагноз на основании особенностей их скелета, но, что более важно, на основании дилатации дуги аорты, которая предрасполагает к разрыву аорты. Интересно, что это был только клинический диагноз; у них не было генетического диагноза синдрома Марфана, который вызван мутациями в другом гене, называемом FBN1. Состояние выглядело как синдром Марфана, но это не было."
Ученые считают, что результаты этого исследования помогут этой семье по-разному.
"Выявив генетическую причину этого состояния, мы можем предоставить этой семье конкретные клинические рекомендации," Шааф сказал. "Члены семьи проходили тестирование, чтобы определить, расширяется ли их аорта, но теперь у нас есть генетический тест, который позволит им узнать, кто находится в группе риска. Те, кто несет мутацию в ABL1, подвержены риску и нуждаются в регулярном тестировании аорты; но те, кто не несет мутации, не подвергаются такому же риску. Мы знаем, что мутация ABL1 является доминантной – наличия мутации в одной из двух копий гена достаточно, чтобы у человека было заболевание. Это означает, что человек, у которого есть мутация, имеет 50-процентный шанс передать ее своим детям."
интересно, "согласно имеющейся у нас информации, в этих семьях не было рака," Шааф сказал. "И наоборот, пациенты с раком, связанным с филадельфийской хромосомой, не подвергаются повышенному риску сердечных заболеваний или дилатации аорты, потому что в их случае мутация ограничивается раковыми клетками."
Сила непредвзятого комплексного подхода к изучению генетических причин заболеваний
"Это редкое состояние," Ян сказал. "К концу этого исследования мы секвенировали гены 7000 пациентов, у большинства из которых есть проблемы с развитием. Мы нашли семь пациентов, у которых была мутация, вызывающая заболевание в ABL1. В публикацию вошли шесть пациентов; седьмой пациент не был включен из-за отсутствия интереса к участию в этом исследовании."
Открытие того, что ABL1 также связан с нарушениями развития человека, не появилось бы, если бы исследователи применили целенаправленный подход к определению генетической причины состояния их пациентов.
"Если бы вместо того, чтобы смотреть на все гены в геноме, который мы рассматривали, только на гены, которые, как мы знаем, вовлечены в сердечные и скелетные состояния, особенности, связанные с этим синдромом, мы бы никогда не увидели этот ABL1, ген, который до сих пор был только сцеплен. к раку, участвует в этом состоянии," Шааф сказал. "Беспристрастный подход часто окупается."
"ABL1 – важный ген, который широко изучался при раке; Я заметил более 1500 документов в поиске PUBMED. Однако это первый случай, когда наследственные мутации были идентифицированы и связаны с недавно описанным специфическим синдромом, не связанным с раком," сказал соавтор доктор. Джеймс Р. Лупски, Каллен, профессор молекулярной генетики и генетики человека в Бейлоре. "Эта работа иллюстрирует замечательную совместную работу клинических, клинических диагностических и фундаментальных ученых здесь, в Бэйлоре."
"Хотя это открытие было полной неожиданностью, обширные предыдущие исследования изменений и функции ABL1 при раке должны ускорить исследования генетиков, чтобы понять это новое заболевание," сказал соавтор доктор. Шэрон Плон, профессор педиатрии – онкологии, молекулярной генетики и генетики человека в Бейлоре и директор клинических и исследовательских программ генетики рака в Детской больнице Техаса.