Комбинация ингибитора KRAS соторазиб (Lumakras) с афатинибом, ингибитором тирозинкиназы pan-ErbB, была возможна при лечении пациентов с немелкоклеточным раком легкого (NSCLC) с мутированным KRAS, заболевание которых прогрессировало на предшествующих терапиях, включая только ингибиторы KRAS, согласно промежуточным результатам исследования фазы Ib CodeBreaK 101, представленного на Виртуальной международной конференции AACR-NCI-EORTC по молекулярным мишеням и терапии рака, проходившей 7-10 октября 2021 г.
"До недавнего времени KRAS считался недосягаемой мишенью, и после утверждения первого прямого ингибитора KRAS G12C, соторазиба, U.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов стало важной вехой в целенаправленном лечении рака легких," сказал ведущий Дэвид Р. Гандара, доктор медицинских наук, почетный профессор медицины и директор отделения торакальной онкологии Универсального онкологического центра Калифорнийского университета в Дэвисе. "Хотя ответы на соторазиб, выживаемость без прогрессирования заболевания и общая выживаемость выше, чем наблюдаемые при использовании предшествующих стандартных методов лечения, комбинированная терапия с использованием соторасиба в качестве основы может повысить эффективность и избежать резистентности."
Исследование является частью CodeBreaK 101, многопрофильного мастер-теста, в котором оценивается множество таргетных и нецелевых противоопухолевых агентов в сочетании с соторазибом.
Активация тирозинкиназ рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) семейства ErbB / HER посредством амплификации, мутации или сверхэкспрессии была предложена в качестве потенциального механизма устойчивости к ингибированию KRAS. "Как ингибитор семейства пан-HER, афатиниб уникально квалифицирован как предпочтительный партнер по сравнению с соторазибом и показал лучшую комбинированную активность в доклинических исследованиях," добавил Гандара.
В это исследование были включены пациенты с продвинутой стадией KRAS p.G12C-мутантный НМРЛ, заболевание у которых прогрессировало на предшествующей терапии, включая ингибиторы KRAS G12C. Их лечили соторазибом и афатинибом один раз в день для оценки безопасности, переносимости и эффективности.
Из 33 пациентов, включенных в исследование по состоянию на июль 2021 года, 10 получили 960 мг соторазиба и 20 мг афатиниба (когорта 1), а 23 получили 960 мг соторазиба и 30 мг афатиниба (группа 2). Средняя продолжительность лечения составляла 64 дня.
"Побочные эффекты комбинации соответствовали предыдущим отчетам для каждого препарата в отдельности, и никаких неожиданных токсических эффектов не наблюдалось," Гандара сказал. Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с лечением (TRAE), были желудочно-кишечные (диарея, тошнота и рвота). Тяжелые TRAE встречались у 30 процентов пациентов в каждой дозовой когорте, причем диарея была наиболее распространенной.
Как сообщает Гандара, уровень объективного ответа или процент пациентов, у которых был полный ответ (CR) или частичный ответ (PR), составлял 20.0 процентов в когорте 1 и 34.8 процентов в когорте 2. Уровень контроля заболевания, или общая доля пациентов с ПР, ПР или стабильным заболеванием (СО), составляла 70.0 процентов и 73.9 процентов в двух когортах соответственно. Среди пяти пациентов, которые ранее получали лечение соторазибом, у трех было SD, у одного было прогрессирующее заболевание и один выбыл из исследования из-за нежелательного явления.
"Комбинация соторазиб / афатиниб показала противоопухолевую активность, включая высокую степень контроля заболевания, у пациентов, ранее у которых прогрессировал только соторазиб, что является доказательством принципа обоснованности комбинации ингибиторов семейства HER с ингибиторами KRAS," сказал Гандара.
Гандара и его коллеги заинтересованы в дальнейшей оценке соторазиба в сочетании с афатинибом и / или другими ингибиторами семейства HER. "Информация о том, приводит ли сочетание этих агентов к профилю устойчивости, отличному от наблюдаемого при монотерапии соторазибом, будет важна, и эти исследования продолжаются."
Ограничением исследования является то, что потребуется более длительное наблюдение, чтобы определить все эффекты комбинации.