Ученые определили молекулу РНК с широкими полномочиями по регулированию воспалительной реакции организма на инфекции и травмы. Названный lincRNA-Cox2, он принадлежит к недавно обнаруженному, широко распространенному классу РНК, функции которых только начинают понимать.
Секвенирование генома человека показало, что лишь небольшая часть ДНК в наших хромосомах содержит гены, которые кодируют инструкции по созданию белков. Эти гены транскрибируются в информационную РНК, которая управляет синтезом белков, которые выполняют различные функции в клетке. Остальную часть генома, около 98 процентов, иногда называют "темная материя" генома или отклонен как "мусорная ДНК."
Однако за последнее десятилетие новые технологии секвенирования РНК показали, что большая часть генома транскрибируется в некодирующие молекулы РНК различных типов. Длинная межгенная некодирующая РНК (lincRNA) – самый большой класс этих РНК.
"Сейчас нам известно около 16000 длинных некодирующих РНК, примерно столько же, сколько существует генов, кодирующих белки, но мы знаем функции менее одного процента из них," сказала Сьюзан Карпентер, доцент кафедры молекулярной, клеточной биологии и биологии развития Калифорнийского университета в Санта-Крус.
Лаборатория Карпентера интересуется, как эти линкРНК контролируют процессы, участвующие в воспалении. Новое исследование, опубликованное 6 ноября в Cell Reports, показывает, что lincRNA-Cox2 функционирует несколькими различными способами, регулируя активность генов, участвующих в воспалении и других ответах иммунной системы.
Воспаление – нормальная часть реакции организма на инфекцию и травму, но неразрешенное или хроническое воспаление связано с широким спектром заболеваний. LincRNA-Cox2 был назван из-за его близости в геноме к гену Cox2, который Карпентер называет "самый важный воспалительный ген в организме." Аспирин, ибупрофен и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) уменьшают воспаление, ингибируя фермент Cox2, кодируемый этим геном.
Один из основных выводов нового исследования заключается в том, что lincRNA-Cox2 регулирует активность этого соседнего гена, повышая выработку фермента. Команда Карпентера обнаружила, что уровни фермента Cox2 были на 70-80 процентов ниже, чем обычно у мышей, лишенных гена lincRNA-Cox2.
Но Cox2 – не единственный ген, регулируемый lincRNA-Cox2. Он также влияет на экспрессию генов, разбросанных по всему геному, и эти другие гены важны для врожденного иммунного ответа на инфекции. LincRNA-Cox2 может ингибировать одни гены и усиливать экспрессию других. Предыдущая работа лаборатории Карпентера и других продемонстрировала эти эффекты на культурах клеток, но в новом исследовании использовались генетически измененные мыши, чтобы выявить влияние lincRNA-Cox2 на соседний ген Cox2 и на другие гены иммунной системы у живых животных.
"Мы создали модели на животных, которые показывают, что lincRNA-Cox2 важен для всего организма, и это, вероятно, один из первых примеров, показывающих, что lincRNA контролирует не только соседний ген, но и другие гены," Карпентер сказал.
Одна из функций lincRNA-Cox2 – подавлять экспрессию ряда генов, важных для врожденного иммунного ответа на вирусные инфекции. "Вы хотите, чтобы эти гены включались, когда у вас есть инфекция, но когда они включаются при отсутствии инфекции, это связано с аутоиммунными заболеваниями, такими как волчанка," Карпентер сказал.
Команда Карпентера также использовала модели мышей для исследования экспрессии lincRNA-Cox2 в различных тканях. Они обнаружили, например, что он очень активен в легочной ткани, что позволяет предположить, что он может играть роль в респираторных инфекциях. В будущей работе исследователи планируют более внимательно изучить активность lincRNA-Cox2 в определенных типах клеток.
"Эта область настолько новая, и поначалу было много скептицизма, но теперь мы видим, что эти lincRNA чрезвычайно важны," Карпентер сказал. "Клетке требуется меньше энергии для создания РНК, чем для производства белка, поэтому логично, что многие регуляторные молекулы являются РНК."
Медицинские исследователи стремятся понять функции этих некодирующих молекул РНК. В связи со стремительным ростом секвенирования генома ученые-биомедики провели множество полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) для выявления генетических вариантов, связанных с заболеваниями. Но большинство генетических вариантов, связанных с заболеванием, обнаруженных в этих исследованиях, не локализованы в генах, кодирующих белок.
"Оказывается, 97 процентов из них находятся в некодирующих областях генома," Карпентер сказал. "Это одна из причин такого большого интереса к этим генам некодирующей РНК."
Помимо Карпентера, в число соавторов статьи входят первые авторы Роланд Эллинг из Медицинской школы Массачусетского университета в Вустере и Электра Робинсон из Калифорнийского университета в Санта-Круз, а также исследователи из Гарвардского университета, Пенсильванского университета, Калифорнийского университета в Сан-Франциско и Колорадский университет, Боулдер. Работа финансировалась Национальным институтом здоровья.