Многие заболевания являются многофакторными и не могут быть поняты только с помощью простых молекулярных ассоциаций. Болезнь Альцгеймера (БА) связана с токсическими превращениями двух классов белков, бета-амилоида и тау-белка, но они не объясняют полную лежащую в основе патологию. В клеточном масштабе большая часть морфологических изменений нейронов в реальном времени может быть отнесена к их основной митохондриальной динамике, а именно делению, слиянию и движениям между этими событиями. В прошлом году исследователи из Гарвардской медицинской школы сделали интригующее открытие, что изменения тау-белка могут привести к удвоению длины митохондрий. На этой неделе они опубликовали обзорную статью в Trends in Neuroscience, в которой стремятся объяснить основные особенности AD с точки зрения митохондриальной динамики.
Вместе с сотрудником из Квинслендского института мозга исследователи из Гарварда пришли к выводу, что, как и многие другие неврологические заболевания, БА является в основном энергетической проблемой. В то время как некоторые белки, такие как APOE-4, могут предрасполагать один к AD, точечные дефекты в отдельных белках не могут объяснить AD таким же образом, как одно изменение гемоглобина приводит к серповидно-клеточной анемии. Попытки приписать случайные связи сложным взаимодействиям тау или амилоида с сотнями других белков внутри нейронов часто служили затуманиванием, а не упрощением истории болезни Альцгеймера.
В прошедшие годы можно было опубликовать статью о том, как фосфорилирование определенных участков белков, таких как тау-белок, может приводить к любому количеству последующих событий. Тау – один из многих белков, которые контролируют сборку и стабильность микротрубочек, критических структур, которые являются одними из тех, которые нарушены при БА. Проблема в том, что мы знаем, что тау бывает разных вкусов – это большое семейство разных изоформ с разными свойствами в зависимости от того, как они обрабатываются. Что касается простого фосфорилирования, было обнаружено, что тау-белок имеет 79 потенциальных сайтов, при этом по крайней мере 30 из них обычно фосфорилируются.
Приятное упрощение этой ситуации усложнения молекулярной сложности состоит в том, что многие пути сходятся в удобных ранее существовавших пакетах времени, пространства и предсказуемой молекулярной структуры – митохондриях. В отличие от массового молекулярного учета в масштабах всей клетки, описание нескольких субклеточных морфологических особенностей может быть более гибким подходом не только для выявления этиологии заболевания, но, возможно, и для его лечения.
С этой целью исследователи применяют существующие знания о некоторых молекулярных участниках БА к нескольким хорошо установленным контрольным точкам митохондриальной динамики. Переходы состояний между делением и слиянием, по крайней мере, на данный момент, характеризуются лишь небольшой горсткой белков. Эту простую формулу можно прописать так: молекулярный путь локально влияет на динамику органелл, а затем динамическое поведение органелл является причиной болезни. Назначение этого посредника потенциально может упростить большую часть обширного массива фактов и предположений, связанных с болезнью.
Удлинение митохондрий за счет тау-белка может быть вызвано увеличением слияния, уменьшением деления или и тем, и другим. Одна из функций тау – стабилизация сетей F-актина, которые предотвращают попадание ключевого белка деления в митохондрии. Удлиненные митохондрии не обязательно вызывают БА. Фактически, было показано, что бета-амилоид, который сконцентрирован внутри митохондрий, вызывает повышенное деление и снижение слияния. Когда баланс между делением и слиянием слишком далеко заходит в любом направлении, результат является плохой новостью для нейронов. Если есть дефекты транспорта митохондрий, как, по-видимому, имеет место при многих неврологических заболеваниях, их перераспределение не может компенсировать эту потерю баланса.
Специфические связанные с заболеванием изоформы и состояния фосфорилирования тау-белка могут привести к БА из-за потери митохондрий в аксонах. В исследованиях ткани БА было обнаружено, что митохондрии преимущественно перераспределяются в сому. Эти селективные локализации могут происходить быстро, и поэтому их трудно количественно оценить, кроме как с помощью видеомикроскопии в реальном времени. Было обнаружено, что в синапсах митохондрии живут дольше и играют более важную роль в регуляции кальция, чем митохондрии в других местах. Нарушение нормального обращения с кальцием связывают со многими аспектами БА, особенно с синаптической патологией.
Каноническая догма о том, что потенциалы действия приводят к слиянию везикул и высвобождению медиатора исключительно за счет поступления внеклеточного кальция, недавно была усилена пониманием того, что митохондрии вносят значительный вклад в синаптический кальциевый цикл. В то время как митохондрии явно не деполяризуются так быстро, как целые клетки, (обычно, когда митохондрии деполяризованы, возникает некоторая проблема), их переносчики кальция работают быстро, поглощая и перераспределяя кальций. Сказать, что митохондрии могут в одиночку инициировать слияние везикул или, если на то пошло, минипотенциалы или полномасштабные спайки, будет ждать будущих экспериментальных подтверждений.
В бесчисленных десятках статей на протяжении многих лет предпринимались попытки разобраться в бесчисленных синаптических путях, лежащих в основе памяти и ДП. Их можно было бы лучше понять, если бы митохондрии рассматривались как основные авторы вероятности высвобождения синаптических везикул, и косвенно, "спонтанный" релиз (слияние пузырьков при отсутствии шипа). Как и в болезненных состояниях, определенные пути, структуры и органеллы играют важную роль во многих аспектах функции мозга, но причинная связь движений и динамики митохондрий с этими явлениями теперь дает широчайшую интерпретирующую силу.