Исследователи Лоренцо Паскуали и Мирейя Рамос-Родригес недавно опубликовали в Nature Genetics результаты исследования механизмов, которые вызывают воспалительную реакцию, вызывающую гибель бета-клеток поджелудочной железы, что приводит к развитию диабета 1 типа (T1D). Паскуали – исследователь Рамона-и-Кахала в Исследовательском институте лейкемии Хосепа Каррераса (IJC), связанном с CIBERDEM и Немецким научно-исследовательским институтом Trias i Pujol (IGTP), где он возглавляет группу эндокринной регуляторной геномики. Мирейя Рамос-Родригес, первый автор статьи, является докторантом группы эндокринной регуляторной геномики. Исследование проводилось в сотрудничестве с Decío Eizirik из ULB (Брюссель, Бельгия).
При СД1 иммунная система избирательно разрушает бета-клетки поджелудочной железы, лишая этот орган способности вырабатывать инсулин и, таким образом, контролировать уровень сахара в крови. В поисках причин, по которым у некоторых людей развивается СД1, исследователи определили более 60 областей в геноме, где есть генетические варианты, связанные с более высоким риском развития СД1, но их функции еще не известны. Кроме того, большинство этих вариантов расположены в последовательностях ДНК, которые не кодируют белки и отклоняются как "мусорная ДНК."
Иммунная атака против бета-клеток поджелудочной железы организована Т- и В-клетками, клетками иммунной системы. Эти клетки проникают в островки поджелудочной железы, где живут бета-клетки, и, высвобождая цитокины и хемокины, "диалог" с инсулин-продуцирующими бета-клетками. Некоторое недоразумение в этом "диалог" это то, что в конечном итоге заставляет бета-клетки терять свои функции и умирать. Чтобы проверить механизмы, лежащие в основе этой начальной стадии заболевания, группа проанализировала изменения в экспрессии генов, продукции белка и структуре ДНК в бета-клетках, подвергшихся воздействию воспалительных цитокинов.
Только около двух процентов генома содержит последовательности, соответствующие генам, которые будут преобразованы в жизненно важные белки. И наоборот, считалось, что гораздо большие части ДНК, не кодирующие гены, не имеют функции. Ученые все чаще обнаруживают, что эти области значительны и богаты регуляторными последовательностями, которые действуют как "переключатели" и контролировать, какие гены включаются и выключаются.
Группа обнаружила, что воздействие воспалительных цитокинов изменяет регуляцию генов в бета-клетках и влияет на их функционирование. Они нанесли на карту около 3600 участков некодирующей ДНК, которая активируется в островках поджелудочной железы. Они также заметили, что воздействие воспалительных цитокинов вызывает изменения в укладке ДНК, позволяя этим некодирующим областям вступать в контакт с их генами-мишенями. В результате тысячи генов включаются и транслируются в белки.
Команда обнаружила, что генетические варианты, связанные с повышенным риском развития СД1, встречаются в этих недавно картированных областях генома. "Варианты ДНК в таких регуляторных элементах могут влиять на способность продуцирующих инсулин клеток реагировать на воспалительную среду," говорит доктор. Паскуали, "эти знания позволят нам понять подробные механизмы, посредством которых определенные варианты ДНК предрасполагают к диабету 1 типа," он добавляет.
Группа Паскуали использовала модель, представляющую особый интерес, поскольку она имитирует условия, с которыми островковые клетки могут столкнуться на ранних стадиях СД1. Было показано, что большая часть генетического риска СД1 влияет на иммунные клетки, усиливая их роль в развитии болезни. Было показано, что сами островковые клетки имеют гены, которые контролируют важные этапы реакции на сигналы опасности и врожденную иммунную систему. Однако связывание регуляции островковых генов с риском СД1 до сих пор не дало значительных результатов. Эти новые данные открывают дверь к раскрытию молекулярных механизмов, действующих в островковых клетках поджелудочной железы.
Теперь, когда группа определила переключатели, которые активируют гены, отвечающие на воспалительную среду в островках поджелудочной железы, будет намного проще проверить различные гипотезы о том, как общие генетические варианты влияют на островковые клетки при СД1. В будущей работе можно будет рассмотреть различные способы, которыми иммунная система воздействует на бета-клетки на более поздних стадиях заболевания, например:.
"Эти результаты могут относиться к другим заболеваниям," говорит Мирейя Рамос-Родригес. "Во многих случаях мы не понимаем, почему иммунные клетки атакуют определенный тип клеток. Анализ регуляторных элементов в стимулах, связанных с заболеванием, приближает нас к пониманию молекулярных механизмов не только СД1, но и других аутоиммунных заболеваний."