Докторант из Университета Аризоны впервые показал, что генетические мутации в гене тайтина могут вызывать миопатию скелетных мышц – заболевание, при котором мышечные волокна не функционируют должным образом, что приводит к мышечной слабости. Миопатическое заболевание может поражать сердечные мышцы, а также скелетные мышцы, а тайтин отвечает за многие проблемы, связанные с сердечными заболеваниями.
Исследование было проведено Даниэль Бак, докторантом кафедры молекулярной и клеточной биологии UA. Она работала под руководством Хенка Гранзье, профессора клеточной и молекулярной медицины и физиологии, который много лет изучал тайтин.
Предыдущие исследования показали, что изменения тайтина участвуют в мышечных миопатиях, но действительно ли эти отклонения вызывают миопатии или просто являются их результатом, остается загадкой.
Бак показал, что мутации в гене тайтина действительно вызывают миопатии в скелетных мышцах. Ее исследование, опубликованное сегодня в Журнале общей физиологии, может стать важным первым шагом в разработке методов лечения, направленных на устранение причин заболевания.
"Пациенты с мышечной миопатией испытывают мышечную слабость, но мало что известно о том, что происходит на молекулярном и генетическом уровне, за исключением того, что часто участвует тайтин," Бак сказал. "Многие пациенты с сердечными заболеваниями также имеют мутации в тайтине. Поэтому для разработки методов лечения нам необходимо понимать структуру тайтина и то, как он может вызывать заболевание или реагировать на него."
"Тайтин, содержащий около 35000 аминокислот, является крупнейшим из известных белков, примерно в 100 раз больше, чем типичные белки, содержащие всего несколько сотен аминокислот," Гранзье объяснил. Аминокислоты – строительные блоки белков.
Титин, по его словам, действует как молекулярная пружина, которая делает ткани эластичными, так что при деформации они могут снова вернуться в исходное положение. "Титин – жизненно важный фактор, определяющий эластичность скелетных и сердечных мышц, что очень важно для нормальной мышечной функции," он отметил.
"Титин подобен эластичному материалу в резиновом воздушном шаре," сказал Бак. "Если у вас слишком эластичный или жесткий воздушный шар, он не сможет расширяться или сжиматься. Ткани также должны обладать эластичностью, чтобы они могли восстанавливать свою первоначальную форму после сжатия."
Проведение генетического тестирования на мутации в гене тайтина и изучение дефектов этого белка было сложной задачей из-за "огромный размер," Гранзье сказал. "Но отличные условия в Университете Аризоны позволили исследователям оказать большое влияние, и в последнее время прогресс ускорился."
Исследования Бака "непосредственно показал, что внесение специфических изменений в ген тайтина может привести к заболеванию скелетных мышц," Гранзье сказал. "Теперь мы знаем, что сам тайтин может вызвать болезнь. Исследование Даниэль показывает, что этот гигантский белок нужно правильно настраивать, иначе он может вызвать миопатии в скелетных мышцах."
Исследования Бака "также впервые продемонстрировали, что изменение части гена приводит к каскаду дополнительных повреждающих изменений в белке," добавил он.
"Мы обнаружили, что в скелетных мышцах удаление одной области тайтина может повлиять на экспрессию всего белка, а другие области также могут быть впоследствии удалены," Бак сказал. "Укорочение тайтина приводит к каскаду эффектов, из-за которых тайтин становится еще короче, а мышцы становятся очень жесткими."
По словам Гранзье, Бак подходил к ее работе на многих уровнях. "Она работала на уровне генов, уровне транскрипции, уровне белка и функциональном уровне клеток и тканей, чтобы получить интегральное понимание изменений, вызванных этой генетической модификацией."
"Мы пытаемся изучить все эти уровни, чтобы глубже понять механизмы, приводящие к возникновению заболеваний," добавил он. "Это мультидисциплинарное исследование, от молекулярной и клеточной биологии до интегративной физиологии."
Понимание того, какие факторы вызывают миопатии, может позволить исследователям обратить вспять болезнь у людей путем разработки лекарств, противодействующих повреждающей активности гена, сказал Бак.
"Следующим шагом в идеале было бы использовать эту модель как средство поиска новых терапевтических целей в будущем," она сказала.
Бак уже начал исследования возможного лекарства от миопатии.