Определение того, какие больные раком могут быть устойчивы к начальному лечению, является серьезным исследовательским усилием онкологов и ученых-лаборантов. Теперь выяснение того, кто может попадать в эту категорию, может стать немного проще для врачей, которые заботятся о людях с мутациями BRCA1 / 2. Исследователи из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете обнаружили связь между генетикой опухолей с мутациями BRCA1 / 2 зародышевой линии и тем, сохраняет ли опухоль нормальную копию гена BRCA1 / 2, и риском первичной резистентности к обычной химиотерапии. который работает, разрушая ДНК раковых клеток. На этой неделе команда опубликовала свое исследование в Nature Communications.
По оценкам исследователей, 5 процентов случаев рака груди и 20 процентов рака яичников связаны с мутациями зародышевой линии в BRCA1 и BRCA2, что является предметом текущего исследования. По данным Национального института рака, в целом в этом году 252 710 человек будут диагностированы с раком груди и 40 610 умрут от этого заболевания. В отношении рака яичников NCI прогнозирует 22 440 новых случаев заболевания и 14 080 случаев смерти.
Есть много причин, по которым пациенты могут быть устойчивы к лечению – иммунная система, сложный ландшафт опухоли или собственные гены пациента могут играть роль. Не обращая на это явного внимания, команда Пенна обнаружила еще один механизм устойчивости к стандартному лечению у пациентов с BRCA-ассоциированным раком. "Наш основной вопрос не был направлен на оценку устойчивости к терапии, но мы все-таки пришли к ней," сказала старший автор Кэтрин Натансон, доктор медицины, заместитель директора онкологического центра Абрамсона и директор генетики в Basser Center for BRCA.
Ее группа оценила генетические профили 160 видов рака груди и яичников, связанных с мутациями зародышевой линии в BRCA1 и BRCA2, в крупнейшем на сегодняшний день исследовании этих опухолей. Они были заинтересованы в определении того, какие типы вторичных, дополнительных изменений происходят в первичных раковых опухолях, связанных с мутацией зародышевой линии BRCA1 / 2, которые могут действовать согласованно с мутантными BRCA1 и BRCA2, чтобы управлять раком.
Команда оценила, как часто немутантная версия гена теряла свою функцию вместе с исходным раком, связанным с мутацией зародышевой линии BRCA1 / 2. В терминологии онкологии такой статус двойного попадания называется "потеря гетерозиготности," или LOH, чтобы обозначить, что обе версии (одна унаследованная от матери, другая от отца) нормального гена BRCA были затруднены.
Исторически считалось, что все опухоли, связанные с мутациями BRCA1 / 2 зародышевой линии, теряют вторую версию гена, или LOH. Исследователи были удивлены, обнаружив, что у удивительно большого процента пациентов этого не произошло. Кроме того, они обнаружили, что другие генетические и клинические особенности пациентов, опухоли которых не подвергались LOH (LOH-отрицательные), значительно отличались от тех, которые прошли LOH (LOH-положительные).
Примечательно, что они оценили общую выживаемость пациентов с опухолями яичников с потерей гетерозиготности и без нее. LOH-отрицательный статус был связан с худшей общей выживаемостью у пациентов с раком яичников, получавших химиотерапию платиной, со средним значением 39 месяцев по сравнению с 71 месяцем в LOH-положительной группе, которые получали такое же лечение.
Исследователи полагают, что у пациентов с LOH-отрицательными опухолями (у тех, у кого одна рабочая копия BRCA1 или BRCA2 и другая копия несет мутацию зародышевой линии) были опухолевые клетки, которые все еще могли восстанавливать вызванное химиотерапией повреждение ДНК, чтобы выжить. Напротив, исследователи предполагают, что LOH-положительная группа (с отключенными обеими копиями гена) лучше реагировала на ту же терапию, потому что их опухолевые клетки умирали быстрее.
"Определение LOH-статуса носителей BRCA1 / 2 может быть полезно для прогнозирования того, кто может подвергаться риску первичной резистентности к ДНК-повреждающим агентам, таким как платина, что имеет важное значение для лечения пациентов с этими мутациями," сказал первый автор исследования Кара Н. Максвелл, доктор медицинских наук, преподаватель гематологии / онкологии. "Нам нужно только определить LOH в определенном месте гена, что более рентабельно, чем, например, секвенирование всего генома пациента, и совместимо со стандартным тестированием."
Изучая индивидуальную генетику человека и тип рака, команда Пенна надеется, что вскоре после первоначального диагноза удастся лучше адаптировать лечение, чтобы улучшить выживаемость. Натансон предполагает, что знание статуса LOH человека может повлиять на принятие решения о лечении. Она предполагает, что определенные лекарства, уже имеющиеся в сегодняшнем арсенале лечения рака, вероятно, будут работать для пациентов, которые подвержены риску резистентности из-за их генетики LOH; однако это вопрос выбора правильного.