Персонализированные вакцины против меланомы демонстрируют длительный эффект

Доцент Гарвардской медицинской школы Патрик Отт, клинический директор Центра лечения меланомы Даны-Фарбер, стоит у статуй Сидни Фарбера и 12-летнего Эйнара Густафсона.k.Джимми). Джон Чейз / штатный фотограф Гарварда

Исследование Arecent показало, что персонализированные противораковые вакцины, разработанные для борьбы с меланомой, самой смертоносной формой рака кожи, сохраняют свое влияние на иммунную систему спустя годы после прививки – еще один шаг в усилиях по использованию иммунной системы в качестве союзника в борьбе со всеми видами рака.

Работа, проводимая исследователями из Гарвардской медицинской школы, Института рака Дана-Фарбер, Бригама и женской больницы, а также Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда, позволила провести подробный анализ иммунных ответов восьми человек, которым была сделана прививка. NeoVax разработан, чтобы быть эффективным против их конкретных опухолей. The Gazette рассказала о работе, опубликованной в Nature Medicine, с одним из руководителей исследования, Патриком Оттом, доцентом медицины в HMS, клиническим директором Центра меланомных болезней Даны-Фарбер и исследователем из Broad.

Q&A: Патрик Отт

ГАЗЕТТА: Вы и ваши коллеги сообщили об успехе персонализированной вакцины против меланомы, опасной формы рака кожи. Что такое персонализированная вакцина против рака?

ОТТ: персонализированная вакцина против рака – я мог бы добавить слово "неоантиген," потому что ключевым моментом здесь является то, что персонализация позволяет нам нацеливаться на новые антигены, которые очень специфичны для опухолей. Они кодируются мутациями, которые присутствуют только в опухоли, поэтому мы ожидаем, что они будут вести себя как вирусный антиген, то, что иммунная система может распознать как чужеродное. Антигены, специфичные для опухоли и на которые иммунная система способна нацеливаться, долгое время были неуловимы в мире противораковых вакцин.

В онкологии, когда мы обнаруживаем мутацию и затем применяем таргетную терапию, мы часто говорим, что это "индивидуальный подход." Некоторые из обнаруженных нами мутаций характерны для разных групп пациентов, но на самом деле это исключение. Персональные неоантигены – на самом деле наблюдаемые только в опухоли конкретного пациента – встречаются гораздо чаще. Таким образом, эти персонализированные вакцины действительно индивидуальны в том смысле, что они адаптированы для каждого отдельного пациента. Они сделаны на основе опухоли конкретного пациента. Каждая вакцина индивидуальна, это не стандартный терапевтический препарат.

ГАЗЕТТА: Итак, эта вакцина предназначена для конкретной, индивидуальной опухоли, даже не для типа опухоли, где вы нацелены на мутацию, которая характерна для многих опухолей у разных людей, у которых есть этот конкретный рак легких или этот конкретный рак груди?

ОТТ: Именно. Частично это вызвано необходимостью, потому что общие мутации являются исключением.

ГАЗЕТТА: Что обнаружило ваше исследование?

ОТТ: В этом конкретном исследовании мы продолжили нашу первоначальную работу, опубликованную четыре года назад в Nature, где мы впервые протестировали эту концепцию персональной вакцины на онкологических больных.

У пациентов, проходивших лечение в исследовании, была меланома высокого риска, что означает, что у них была хирургическая резекция меланомы, и у них нет меланомы после операции. Затем они получили вакцины, чтобы предотвратить рецидив. Мы продемонстрировали безопасность, показали выполнимость и продемонстрировали устойчивые иммунные ответы в этом первоначальном исследовании. У нас было два пациента из шести, у которых был полный ответ после того, как они впоследствии прошли лечение ингибитором PD-1 [лекарство, которое позволяет иммунной системе нацеливаться на раковые клетки] после вакцинации.

В текущем исследовании мы решили наблюдать за этими пациентами. Мы хотели знать, сохраняются ли иммунные ответы против неоантигенов вакцины, которые мы наблюдали изначально.

И мы нашли ответы, мы увидели стойкость этих Т-клеточных ответов, что было очень полезно.

С помощью инструментов с высоким разрешением для анализа иммунных ответов, специфичных для вакцины, мы обнаружили очень большие изменения, как и следовало ожидать после вакцинации. Через несколько недель после лечения произошла активация генов, важных для уничтожения опухолевых клеток. В конце концов, через несколько месяцев, к концу курса вакцинации они приобрели Т-клеточный тип памяти.

ГАЗЕТА: Итак, это нормальный иммунный ответ, когда организм наращивает свою способность атаковать эти опухолевые клетки, а затем сохраняет память, чтобы он мог быстро отреагировать, если увидит их снова?

ОТТ: Именно. Когда мы вакцинируем, мы действительно хотим расширить спектр Т-клеток, которые могут распознавать антиген или опухоль. Вы начинаете с одного или нескольких клонов, а затем действительно хотите расширить репертуар Т-клеточных рецепторов, чтобы сделать атаку шире. И когда мы посмотрели на время – предварительная вакцинация, третья неделя, восьмая неделя, неделя 12, вплоть до 24 недели – мы увидели новые клонотипы рецепторов Т-клеток, то есть отдельные рецепторы Т-клеток, которые не присутствовали вскоре после вакцинации. Это то, что мы называем диверсификацией. Мы не только увидели эту диверсификацию, которая была несколько неожиданной по своим масштабам, но и смогли окончательно доказать, что рецепторы Т-клеток действительно были специфичными для вакцины.

Был еще один набор результатов, который говорит о расширении иммунного ответа. "Распространение эпитопа" возникает, когда иммунный ответ приводит к уничтожению опухоли, и эти убитые опухолевые клетки высвобождают дополнительные антигены. Затем исходный иммунный ответ расширяется, чтобы использовать дополнительные цели. Мы видели это у двух пациентов против неоэпитопов и так называемых "опухоль-ассоциированные антигены."

ГАЗЕТТА: В самом последнем исследовании участвовали восемь человек с меланомой на поздней стадии, которые уже перенесли операцию. Какие выводы мы можем сделать при небольшом размере выборки?

ОТТ: исследование было слишком маленьким, чтобы сделать какой-либо окончательный вывод о клинической активности, поэтому работа в основном сосредоточена на иммунном анализе высокого разрешения, изучении этих неоэпитоп-специфичных Т-клеток, изучении иммунного ответа, индуцированного вакциной. Противораковые вакцины существуют уже несколько десятилетий, поэтому уникальность этих результатов с персональными неоантигенными вакцинами заключается в том, что наблюдаемые нами ответы в целом гораздо более надежны и последовательны. Действительно ново, что в течение нескольких лет наблюдается действительно устойчивый ответ против нескольких эпитопов, который мы наблюдали у всех пациентов. Я думал, что это было действительно полезно.

ГАЗЕТТА: Это следующий шаг к еще одному углубленному и целенаправленному исследованию, подобному этому?? Или это следующий шаг, чтобы перейти к более крупному испытанию и посмотреть, действительно ли это защищает?

ОТТ: В Dana-Farber, работая в академической среде, у нас нет ресурсов для проведения крупных, идеально рандомизированных исследований. С академической точки зрения, мы очень заинтересованы во внесении итеративных изменений в вакцины, тестируя вакцины в различных условиях опухоли, включая разные типы и стадии опухолей. У нас есть исследование глиобластомы, в котором вакцина сочетается с ингибированием PD-1 и используется различное время между вакциной и ингибированием PD-1. У нас есть еще одно исследование почечно-клеточного рака, в котором мы вносим изменения в вакцину и используем ипилимумаб (ингибитор контрольных точек), вводимый локально рядом с вакциной. Мы проводим еще одно исследование меланомы, в которое мы включаем местный ипилимумаб, а также тестируем еще одну настройку вакцины, в которой используется другой агент, который используется в составе.

Еще одна важная область – как лучше всего выбрать правильные неоантигены. Меланома – это сильно мутировавшие опухоли и сотни, а иногда и тысячи мутаций. Мы можем использовать в вакцине только примерно 10-20, поэтому мы должны расставить приоритеты для лучших целей.

ГАЗЕТА: Как долго пациенты будут использовать это? Десять лет? Двадцать лет?

OTT: Надеюсь, не так долго. Со времени наших новаторских исследований, которые начались почти десять лет назад, эта область сильно выросла, и многие усилия продолжаются в промышленности и в академических центрах.

Интересно то, что обе компании, которые разработали РНК-вакцины против SARS-CoV-2, одобренные FDA, Moderna и BioNTech, также являются пионерами в области неоантигенных вакцин. Угур Сахин, основатель BioNTech, например, опубликовал вместе с нами в Nature 2017 аналогичное исследование пациентов с меланомой, использующих РНК-вакцину. BioNTech в партнерстве с Genentech уже проводит рандомизированные персонализированные исследования вакцин у онкологических больных. Вы можете определенно сказать, что это расширяющаяся область, где уже проводятся исследования, в которых проверяется, лучше ли вакцина плюс ингибирование PD-1, чем только ингибирование PD-1 при меланоме, немелкоклеточном раке легкого.

ГАЗЕТТА: В какие сроки эти вещи будут доступны??

ОТТ: Пройдет несколько лет. Безусловно, существуют проблемы, которые необходимо преодолеть, в первую очередь сокращение времени и стоимости производства, а также определение платформы вакцины, которая наиболее подходит для этого индивидуального подхода. Учитывая относительную простоту производства и универсальность нуклеиновых кислот, это вполне может быть РНК или ДНК-вакцина. Кроме того, нам нужно узнать, как лучше всего сочетать вакцину с дополнительными иммунными вмешательствами.

ГАЗЕТТА: Видите ли вы время, когда это рутина??

ОТТ: Я почти уверен, что мы сможем преодолеть трудности, особенно потому, что сейчас на поле боя так много игроков. Время, необходимое для изготовления этих вакцин, можно значительно сократить. Нет никаких врожденных биологических проблем, таких как необходимость выращивать иммунные клетки в лаборатории в течение нескольких недель, что часто необходимо для клеточного иммунного лечения. С помощью правильной технологии и масштабирования опухоли можно секвенировать, идентифицировать неоантигенные мишени, а затем производить вакцины в течение нескольких дней, а не недель.

ГАЗЕТТА: Итак, мы уже умеем делать то, что потребуется для производства вакцин, но мы должны выяснить, каковы наилучшие цели?

ОТТ: Именно.

ГАЗЕТТА: Существуют ли особые опухоли, для которых это может быть особенно важным подходом в один прекрасный день??

ОТТ: Причина, по которой мы впервые изучали меланому, рак легких и мочевого пузыря, заключается в том, что при таком подходе определенно помогает иметь опухоль с более высокой скоростью мутаций. И хорошо, если определенный тип опухоли уже показал, что поддается иммунотерапии. Но я убежден, что этот подход, в принципе, может работать при любом раке, в том числе при раке с более низкой частотой мутаций, и поэтому в конечном итоге он может быть вариантом терапии практически для любого больного раком. Безусловно, сложнее создать индивидуальную терапевтическую вакцину для каждого пациента, чем готовую терапию. Но, адаптируя терапию к опухоли пациента, а не отбирая пациентов на основе конкретных характеристик опухоли, как это часто бывает при таргетной терапии или готовых вакцинах, мы сможем предложить терапию большему количеству пациентов.

Блог Брикса