Понимание механизма агрегации белков обеспечивает модельную систему, которая может привести к лечению нескольких связанных заболеваний
Сборка аномальных белков в агрегаты, называемые амилоидами, характерна для нескольких заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, Паркинсона, диабет 2 типа и рак щитовидной железы. Как именно образуются амилоиды, неизвестно, но работа, выполненная в A * STAR, показала, что механизм может быть точно воссоздан с помощью специально разработанных фрагментов белка.
В исследовательскую группу входили Шарлотта Хаузер и Анупама Лакшманан из Института биоинженерии и нанотехнологий A * STAR (IBN), Даниэль Чеонг из Института высокопроизводительных вычислений A * STAR и международные сотрудники.
Исследование было основано на предыдущей работе, в которой команда IBN разработала пептиды, или короткие фрагменты белка, которые самостоятельно собираются в воде с образованием амилоидов. В своем недавнем исследовании исследователи использовали экспериментальные методы и компьютерное моделирование, чтобы сравнить структурные свойства агрегатов, образованных двумя из этих пептидов – LIVAGD (LD6) и IVD (ID3), с пептидными фрагментами из природных амилоидных белков (см. Изображение ).
"Мы обнаружили, что наши рационально сконструированные пептиды демонстрируют механизм самосборки, аналогичный нескольким последовательностям амилоид-образующих пептидов, участвующих в заболевании," говорит Хаузер. "Это дает свежий взгляд на процесс образования амилоида."
Команда также стремилась выяснить роль аминокислоты фенилаланина, которая часто обнаруживается в областях белков, которые важны для образования амилоида. Следовательно, ученые считали, что фенилаланин играет решающую роль в механизме. Однако выводы команды ставят под сомнение эту идею: пептиды, которые разработали исследователи, не содержали фенилаланина или подобных аминокислот, но все же образовывали амилоиды.
Анализ другого природного пептида, KLVFFAE (KE7), подтвердил этот вывод. KE7 – это фрагмент амилоида-?, белок, участвующий в болезни Альцгеймера. Ученые полагали, что два соседних фенилаланина в его структуре имеют решающее значение для образования амилоида, но Хаузер и его сотрудники обнаружили, что KE7 образует агрегаты иначе, чем амилоид-образующие пептиды.
"Это говорит о том, что фенилаланин не так важен для образования амилоида, как предполагалось ранее," объясняет Хаузер. "Это показывает, что могут быть другие основные последовательности, которые более важны."
Хаузер отмечает, что новое исследование формирует основу для борьбы с образованием амилоидных фибрилл при заболеваниях. "Считается, что фундаментальный механизм образования амилоида является общим для всех заболеваний, связанных с амилоидом, поэтому можно разработать лекарства для эффективного лечения множества заболеваний," она объясняет. Недостаточные знания о самосборке белка препятствовали поиску способа предотвратить или вылечить образование амилоида. "Наши результаты представляют собой упрощенную модель для изучения этого признака нескольких дегенеративных расстройств и разработки терапевтических средств для его контроля и предотвращения."