Команда разработчиков исследования «Расшифровка нарушений развития» (DDD), одной из крупнейших в мире общенациональных инициатив по секвенированию генома редких заболеваний, разработала новый вычислительный подход для выявления генетических вариантов, вызывающих заболевания у маленьких детей. Такой подход стал возможным только благодаря сопоставлению ДНК детей с тяжелыми нарушениями развития неизвестной генетической причины и ДНК людей без явных нарушений развития. Эти участники исследования были собраны со всего мира.
Уже выявлено более 1000 различных генетических причин нарушений развития, но они составляют лишь около трети всех детей с такими нарушениями.
Большинство расстройств индивидуального развития настолько редки, что мешают попыткам раскрыть их причины, отсюда и важность принятия общенационального подхода.
В исследовании, опубликованном в Nature Genetics, команда DDD проанализировала образцы из более чем 4000 семей со всей Великобритании и Ирландии, по крайней мере, с одним ребенком, страдающим нарушением развития, и применила вычислительную стратегию для выявления кластеров пораженных детей, у которых сходные клинические характеристики и общие повреждающие генетические варианты в одном и том же гене. Сравнение вариантов, наблюдаемых в этих генах у пораженных детей, с генетическими вариациями, наблюдаемыми у более чем 60000 участников исследования, которые согласились поделиться своими генетическими данными для поддержки медицинских исследований, позволило команде выявить четыре ранее не охарактеризованных генетических нарушения.
Сила исследования основана на вкладе многих тысяч людей, которые согласились поделиться генетическими данными для поддержки медицинских исследований, а также на работе Консорциума агрегации экзома (ExAC) по объединению этих данных и их широкому доступу.
"Благодаря вкладу многих тысяч людей в медицинские исследования, у нас есть возможность выявить мутации, лежащие в основе некоторых разрушительных состояний," говорит д-р Мэтью Хёрлз, руководитель проекта в Wellcome Trust Sanger Institute. "Их альтруизм может раскрыть секреты наших геномов, дать ответы семьям, отчаянно пытающимся понять состояние своего ребенка, и дать этим семьям возможность получить поддержку и участвовать в дальнейших исследованиях, исследующих возможные терапевтические стратегии."
Команда DDD сосредоточилась на генетических заболеваниях, при которых ребенок наследует поврежденную копию гена от обоих родителей, ни один из которых не страдает этим заболеванием, потому что они также несут неповрежденную резервную копию гена. Определение генетических вариантов, вызывающих такие редкие расстройства, ранее чаще всего основывалось на исследованиях обширных генеалогических деревьев, в которых несколько человек страдают одним и тем же расстройством, или на исследованиях неродственных людей, страдающих одним и тем же, очень характерным расстройством. При многих нарушениях развития эти требования не выполняются.
Команда провела скрининг генов, кодирующих более 18000 белков в геномах семей, в поисках вариантов, которые могут препятствовать работе каждого белка, и выявила 74 гена, в которых мутации могут играть роль. Для четырех из этих генов сравнение с набором данных ExAC показало, что эти повреждающие варианты были значительно больше у пораженных детей по сравнению с людьми без нарушений развития.
Состояние детей систематически оценивалось клинически, чтобы объективно охарактеризовать расстройство. Эта систематическая оценка была важна для крупномасштабного компьютерного анализа для обнаружения редких заболеваний, особенно для поиска тех, которые имеют менее согласованные или неспецифические клинические проявления. Хотя генетическая диагностика изначально не приносит новых методов лечения, она помогает семьям понять расстройство их ребенка, может помочь им получить доступ к другой поддержке и позволяет им участвовать в дальнейших исследованиях с целью изучения возможных терапевтических средств.
Повреждающие варианты у детей с нарушениями развития затронули гены, участвующие в развитии мозга, настройке сердца и других органов в раннем эмбриональном развитии и росте костей. Для каждого из четырех новых расстройств дополнительная поддержка пришла из наблюдения, что мыши, имеющие мутацию в эквивалентном гене, обладали многими характеристиками, которые напоминали состояние человека.
"Крайне необходимы новые стратегии для обнаружения генетических причин редких заболеваний," говорит доктор Дэниел Макартур, доцент Гарвардской медицинской школы и координатор проекта ExAC, который не принимал участия в исследовании. "Это исследование показывает ценность умных методов анализа, вместе с генетическими данными по популяциям со всего мира из проекта ExAC, для поиска ответов для семей с редкими заболеваниями."