«Иммунотерапия поставляла некоторые впечатляющие результаты, но только для части пациентов», говорит Ван ден Эинд. «Теперь самый трудный вопрос, что мы можем сделать, чтобы улучшить пропорцию пациентов, которые поддаются этому лечению? Есть множество механизмов свободного сопротивления, которые работают в опухоли. Это – то, к чему мы обращаемся в наших исследованиях».
Исследователи, как правило, пересаживают опухоли в генетически подходящих мышей, чтобы изучить эффекты иммунотерапий. Но такие опухоли не отражают, как раковые образования развиваются у людей. Чтобы пустить корни и вырасти, опухоль должна развить механизмы за месяцы или годы, чтобы уклониться от свободного нападения.«Это – то, что происходит в клинических ситуациях, и это – то, что мы хотим смоделировать в наших исследованиях», говорит Ван ден Эинд. «Если Вы просто вводите миллион опухолевых клеток у мыши, чтобы создать опухоль, Вы не резюмируете этот процесс – взаимодействие между хозяином и опухолью, иммунная реакция, которая начинается, но тогда ослаблена опухолью или окончательным побегом опухоли из того ответа».
Чтобы резюмировать тот процесс, команда Людвига Брусзельса спроектировала мышь, чтобы выразить вызывающий рак ген и антиген рака, известный как P1A, но только, когда дали конкретный препарат. Исследователи тогда вызвали опухоли меланомы в своей модели и оценили эффекты батареи иммунотерапий. Эти включенные вакцины против рака против антигена P1A и различные режимы контрольно-пропускного пункта блокируют методы лечения, которые развязывают нападение клетки T на раковые клетки. Ни один не работал против вызванных опухолей.
Они тогда попробовали приемную терапию клетки T (ЗАКОН), в котором клетки T, направленные против опухоли, вселены в пациента.«К моему большому удивлению даже впрыскивание активированных камер 10 миллионов T, характерных для антигена P1A, не затрагивало рост опухоли в этой вызванной модели опухоли», говорит Ван ден Эинд. Когда те же самые вызванные раковые клетки были пересажены в мышей, чтобы произвести опухоли, терапия клетки T неизменно очистила пересаженные опухоли.
Узнать, почему, исследователи смотрели на то, что произошло с клетками T, поставленными ЗАКОНОМ. И в вызванных и в пересаженных моделях, они нашли, T клетки затопляли в опухоль и готовые сражаться с раковыми клетками.
Но после этого их судьбы значительно отличались.«Мы нашли, что в вызванных опухолях, приблизительно половина клеток T уже была спустя апоптотические четыре дня после ЗАКОНА», говорит Ван ден Эинд. «Это объяснило, почему они не упорствовали: вызванная опухоль ведет себя как слив для этих клеток T. Этого не происходит в пересаженных опухолях».Так как раковые клетки в обоих типах опухолей были тем же самым, исследователи сравнили незлокачественные клетки, существующие в вызванных и пересаженных опухолях, чтобы исследовать то, что могло бы вызывать апоптоз клетки T. Один тип клетки, полиморфнонуклеар миелоидно полученная клетка подавителя (PMN-MDSC), присутствовал исключительно в вызванных опухолях.
MDSCs – семья иммуноцитов, которые, как известно, поддерживают свободное уклонение во множестве путей.Молекулярный анализ вызванных опухолей показал, что PMN-MDSCs в вызванных опухолях выражают высокий уровень поверхностного белка, известного как лиганд ФАСА, который вызывает самоубийство клетки T, когда это связывает свой рецептор на клетках T. Исследователи показывают, что истощение PMN-MDSCs от опухолей или блокирование закрепления лиганда ФАСА с его рецептором восстановили способность клеток T уничтожить вызванные опухоли.«Это – новый механизм, которым эти клетки подавляют иммунные реакции в опухолях», говорит Ван ден Эинд. «Планирование для лиганда ФАСА могло быть хорошей дополнительной терапией, чтобы повысить эффекты immunotherapeutic наркотиков». Такие наркотики, он отмечает, уже разрабатываются.
Между тем Ван ден Эинд и его команда уже – поглощенный работой поиск других новых механизмов свободного подавления в их модели.