Новое исследование Northwestern Medicine показало, что комбинация двух мутаций приводит к тому, что одна из форм детских опухолей головного мозга становится более смертельной, согласно результатам, опубликованным в Nature Communications.
Экспериментальный препарат, нацеленный на одну мутацию, продлил выживаемость в моделях диффузной внутренней глиомы моста (DIPG), но остаются вопросы об эффективности препарата, по словам Орена Бехера, доктора медицины, доцента педиатрии отделения гематологии, онкологии и трансплантации стволовых клеток. и старший автор исследования. Тем не менее, обе мутации являются многообещающими мишенями для будущих методов лечения, сказал Бехер.
"Около 25 процентов детей с DIPG имеют эти мутации – мутации должны быть важны для биологии болезни," сказал Бехер, который также является адъюнкт-профессором биохимии и молекулярной генетики и членом Роберта Х. Комплексный онкологический центр Лурье Северо-Западного университета. "Ингибиторы первого поколения нуждаются в доработке, но результаты этого исследования показывают, что у них есть потенциал для лечения этого заболевания в будущем."
Ученые уже некоторое время знают о роли мутации ACVR1 в незлокачественном заболевании, в частности, в редком состоянии, называемом фибродисплазией прогрессирующей оссифицирующей (FOP). При ФОП мышечная и соединительная ткань, такая как связки и сухожилия, постепенно замещается костью, вызывая прогрессирующую потерю подвижности у больных.
Во время учебы в Медицинской школе Университета Дьюка Бехер и другие ученые заметили удивительное количество пациентов с DIPG со схожими мутациями, что привело к серии исследований, опубликованных в 2014 году, которые продемонстрировали важность мутации ACVR1 в развитии DIPG.
DIPG – это особенно смертельная опухоль головного мозга у детей, составляющая 20 процентов всех случаев рака мозга у детей, и с годами трудно было улучшить терапию, объяснил Бехер.
"Стандарт лечения последние 50 лет – очаговое облучение," Бехер сказал. "Все 50 лет клинических испытаний были отрицательными: нам не удалось найти ни одного лекарства, которое могло бы продлить выживаемость при этом заболевании."
В текущем исследовании Бехер и его коллеги использовали новую модель DIPG, чтобы показать, что мутации ACVR1 не работают сами по себе: эпигенетическая гистоновая мутация, называемая H3.1K27M, работает совместно с мутациями ACVR1, заставляя опухоли формироваться и расти быстрее.
В то время как мутация ACVR1 активирует лишь несколько генов, мутация гистонов действует как мощный мультипликатор, увеличивая эту цифру до тысяч.
"Мутация гистона – это то, что делает мутацию ACVR1 намного более сильной," Бехер сказал. "Мутации действительно взаимодействуют."
Когда присутствуют обе мутации, опухоли более сосудистые; дополнительные кровеносные сосуды, помогающие перекачивать питательные вещества из мозга в опухоль, способствуя росту.
Пытаясь обуздать этот дополнительный рост, Бехер и его коллеги исследовали экспериментальный ингибитор ACVR1, первоначально предназначенный для лечения ФОП, и обнаружили, что он увеличивает выживаемость на мышах с моделями DIPG. Однако они обнаружили, что DIPG без мутированного ACVR1 также хорошо реагирует на лекарство, что указывает на то, что ингибитор может нацеливаться на другие молекулы или что немутантный ACVR1 может быть вовлечен в рак.
По словам Бехера, результаты обнадеживают, но подчеркивают, насколько мало известно о мутациях; он подозревает, что среди тысяч активированных генов лежит путь, который делает опухоли более сосудистыми и, следовательно, становится мишенью для подавления.
"Мы не выяснили, какие молекулы ниже ACVR1 и мутации гистона работают вместе, чтобы эти кровеносные сосуды," Бехер сказал. "Теперь мы пытаемся найти молекулу, которая потенциально могла бы стать мишенью для уже существующих лекарств или перепрофилировать их. Выявление ответственных молекул приведет нас к тому моменту, когда мы сможем помочь этим детям."