Опухоли рака молочной железы преодолевают множество путей, чтобы противостоять целевому препарату Герцептин, но единственное препятствие на решающем перекрестке может восстановить уязвимость опухоли к лечению, сообщают ученые из онкологического центра Андерсона Университета Техаса на сайте Nature Medicine.
Добавление препарата саракатиниб к лечению Герцептином сокращает ранее резистентные опухоли, отсекая по крайней мере пять различных молекулярных путей, каждый из которых может сопротивляться, сказал старший автор Дихуа Ю, М.D., Ph.D., профессор кафедры молекулярной и клеточной онкологии доктора медицины Андерсона.
"Ученые определили так много способов, с помощью которых опухоль сопротивляется герцептину, что это поднимает важную проблему для лечения," Ю сказал. "Придется ли нам давать пациентам шесть лекарств или 10 лекарств, чтобы заблокировать их всех?? Побочные эффекты были бы ужасными. Две таблетки лучше. Эта комбинация является многообещающей терапией для людей с устойчивым к герцептину раком груди."
Работая с клеточными линиями, мышиными моделями рака груди и проверяя их работу на образцах опухолей человека, Ю и его коллеги определили SRC, известный белок, способствующий развитию рака, как важнейший общий нижележащий компонент множественных путей резистентности.
Саракатиниб является ингибитором SRC, препятствуя выработке этого белка и позволяя Герцептину снова работать в опухолях с высоким содержанием белка HER2.
Только около 26 процентов женщин с HER2-положительным раком молочной железы реагируют на Герцептин как на единственную терапию. От 40 до 60 процентов реагируют на препарат в сочетании с другой химиотерапией.
Комбинация готова к клиническим испытаниям
Ю сказал, что саракатиниб был протестирован в клинических испытаниях фазы I и фазы II в качестве единственного средства против рака на поздних стадиях. Имеет благоприятный профиль побочных эффектов.
"Он не работал в качестве единственного агента, но очень немногие лекарства работают сами по себе против поздней стадии болезни," Ю сказал. "Наши эксперименты подтвердили его неэффективность в качестве единственного лечения. Но в сочетании с Герцептином это красиво."
Другой ингибитор SRC, дазатиниб, был одобрен U.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в качестве противоракового препарата, но имеет более серьезные побочные эффекты, сказал Сиюань Чжан, доктор философии.D., докторант в лаборатории Ю и первый автор статьи.
Работа по подавлению опухолей
В 2004 году лаборатория Ю обнаружила, что потеря гена, подавляющего опухоль, известного как PTEN, привела к образованию устойчивых к герцептину опухолей. PTEN – это фосфотаза – белок, функция которого заключается в удалении фосфатных химических групп с других молекул.
PTEN состоит из двух компонентов: один для удаления фосфатных групп из липидов, а другой – для удаления их из белков. Однако целевой белок PTEN был неизвестен.
Чжан обнаружил, что SRC является целью PTEN. Благодаря фосфатным группам SRC активен. PTEN подавляет SRC, удаляя фосфаты.
Если потеря PTEN приводит к устойчивости к герцептину, а PTEN нацелен на SRC, это сделает SRC виновником?
По следам SRC
В серии экспериментов исследователи обнаружили:
Сопротивление раздавливанию
Комбинация герцептина и саракатиниба для лечения резистентных опухолей у мышей уменьшила объем опухоли на 90 процентов за 25 дней. Один герцептин сохранил объем опухоли примерно на том же уровне в течение того же периода, в то время как контроль и только саракатиниб позволили увеличить объем опухоли более чем на 200 процентов.
Разница была более разительна в опухолях, в которых не хватало врага SRC, супрессора опухолей PTEN. Комбинация уменьшила объем опухоли более чем на 90 процентов, в то время как только два препарата обеспечили рост от 200 до 400 процентов.
Это исследование финансировалось за счет грантов Национального института рака, Специализированной программы передовых исследований груди доктора медицины Андерсона; Центр передового опыта Министерства обороны; Сьюзан Джи. Обещающий грант Фонда рака груди Комен; Техасский научно-исследовательский институт по профилактике рака, премия MD Anderson Breast SPORE за карьерный рост и Susan G. Постдокторская стипендия Фонда рака молочной железы Комена.