Примерно 80% людей с миотонической дистрофией – распространенной формой мышечной дистрофии – испытывают опасные сердечные заболевания, а дефекты сердечного ритма являются второй по значимости причиной смерти среди людей с этим заболеванием. В новом исследовании исследователи проследили молекулярные события, которые приводят к сердечным аномалиям при миотонической дистрофии, и воссоздали болезнь на модели мышей.
Они сообщают о своих выводах в журнале Developmental Cell.
"В этом исследовании мы обнаружили, что генетические аномалии, связанные с миотонической дистрофией, приводят к перепроизводству альтернативного фактора сплайсинга, который регулирует процесс обработки клетками других белков," сказал Ауинаш Калсотра, профессор биохимии в Университете Иллинойса в Урбана-Шампейн, который руководил работой. Он является преподавателем Карла Р. Институт геномной биологии Везе и онкологический центр в Иллинойсе.
Фактор альтернативного сплайсинга бывает двух видов: мышечный и немышечный RBFOX2. Оба изменяют транскрипты РНК, сплайсируя их, прежде чем они будут переведены в белки. Исследователи обнаружили, что немышечная форма белка повышена в сердечных мышцах людей с миотонической дистрофией.
"Когда мы сконструировали мышей, чтобы экспрессировать эту неправильную версию белка в сердце, у них развились те же сердечные нарушения, которые наблюдаются у людей с миотонической дистрофией," Калсотра сказал. "Мы решили дополнительно исследовать, почему экспрессия немышечного варианта RBFOX2 в сердце вызывает аритмии."
"Изучая данные об экспрессии сердечных генов и сосредотачиваясь на том, какие транскрипты генов изменяются немышечным RBFOX2 у пациентов с миотонической дистрофией, мы обнаружили, что он вызывает аномальное сплайсинг белков, которые составляют основные калиевые и натриевые каналы в клетках сердца," сказал Чайтали Мисра, научный сотрудник лаборатории Калсотры и первый автор исследования. "Эти каналы необходимы для распространения электрических сигналов через сердечную мышцу, и их аберрантное сращивание вызывает серьезные нарушения сердечной проводимости."
"Это нарушает нормальный ритм и работу сердца у людей с миотонической дистрофией," Калсотра сказал.
"Наши результаты ответили на давний вопрос о том, почему у пациентов с миотонической дистрофией развиваются сердечные дисфункции, и предлагают новое понимание ранее неизвестных механизмов, вызывающих аритмию в сердце," он сказал. "Мы ожидаем, что эти результаты помогут изучить новые подходы к лечению сердечной аритмии и приблизят нас к поиску лекарства от этого заболевания."