Исследователи Медицинского центра Колумбийского университета (CUMC) выявили дефект, связанный с перемещением белков в клетках мозга, который может лежать в основе распространенных несемейных форм болезни Паркинсона. Дефект находится на стыке действия по крайней мере трех разных генов, которые были задействованы в предыдущих исследованиях болезни Паркинсона. В то время как большинство молекулярных исследований сосредоточено на мутациях, связанных с редкими семейными формами болезни, эти результаты имеют прямое отношение к распространенной несемейной форме болезни Паркинсона. Исследование было опубликовано сегодня в интернет-издании журнала Neuron.
Дефектный путь называется "ретромер" пути, отчасти потому, что он может направлять повторное использование ключевых молекул, перемещая их обратно с поверхности клетки во внутренние хранилища. В этом исследовании дефекты ретромерного пути также, по-видимому, оказывают глубокое влияние на механизм утилизации клеток, что может объяснить, почему клетки мозга при болезни Паркинсона в конечном итоге накапливают большие белковые агрегаты. Дефекты трафика, связанные с болезнью Паркинсона, могут быть устранены путем увеличения активности ретромерного пути, что указывает на возможную терапевтическую стратегию. Отсутствие текущих методов лечения болезни Паркинсона, способных изменить прогрессирование болезни.
Исследователи также обнаружили доказательства того, что даже у здоровых людей, которые просто несут общие генетические варианты, связанные с повышенным риском болезни Паркинсона, эти молекулярные изменения действуют. Это подтверждает мнение о том, что ранние подходы к лечению будут важны в борьбе с болезнью Паркинсона.
"Взятые вместе, результаты показывают, что препараты, нацеленные на ретромерный путь, могут помочь предотвратить или лечить болезнь Паркинсона," сказал руководитель исследования Аса Абелиович, доктор медицинских наук, доцент кафедры патологии, клеточной биологии и неврологии Института Тауба по исследованию болезни Альцгеймера и старения мозга в CUMC.
В последние годы с помощью полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) исследователи идентифицировали около 10 распространенных генетических вариантов, которые, по-видимому, имеют небольшое влияние на риск несемейной болезни Паркинсона, однако было трудно глубже изучить влияние эти варианты. "Когда вы смотрите на ткань мозга пациента при вскрытии, обычно бывает слишком поздно – все критические дофаминовые нейроны давно ушли, и повреждение нанесено," сказал доктор. Абелиович.
В текущем исследовании доктор. Абелиович и его коллеги из CUMC использовали необычно широкий спектр подходов, включая анализ генетических вариаций, связанных с болезнью Паркинсона, ткани мозга пациента, исследования культур тканей нейронов мозга in vitro и модели плодовых мух (Drosophila), которые несут генетические варианты, связанные с ними. связано с болезнью Паркинсона.
Исследователи обнаружили, что общие варианты в двух генах, ранее связанных с болезнью Паркинсона, LRRK2 и RAB7L1, привели к неожиданно аналогичному воздействию на ткани мозга человека. Было обнаружено, что эффекты вариантов сильно перекрываются, что указывает на общий путь действия. Заметные клеточные изменения наблюдались в ретромерном пути, который участвует в транспортировке белков из аппарата Гольджи (который упаковывает белки для доставки к другим компонентам клетки) в лизосомы (которые рециркулируют белки и другие молекулы). Мутации, влияющие на ретромерный путь, также были обнаружены при семейной болезни Паркинсона. Более ранние исследования Института Тауба CUMC показали, что генетические варианты в генах, связанных с функцией ретромера, связаны с болезнью Альцгеймера, а уровни ретромерных компонентов в мозге при болезни Альцгеймера, по-видимому, изменены, что предполагает более широкую роль дисфункции ретромера в нейродегенеративных заболеваниях старения, по словам доктора. Абелиович.
Влияние вариантов RAB7L1 и LRRK2 было очевидным даже у людей без признаков или симптомов болезни Паркинсона. Это говорит о том, что у незатронутых носителей двух генетических вариантов существует предболезненное состояние, которое способствует раннему началу заболевания и что теоретически может быть нацелено на терапевтическое воздействие.
Исследователи CUMC также продемонстрировали, что сверхэкспрессия одного из вариантов, RAB7L1, может преодолевать эффекты другого варианта. Точно так же экспрессия VPS35, гена, участвующего в ретромерном пути, может подавлять патологию мутанта LRRK2. "Будет интересно поискать лекарства, которые напрямую нацелены на эти ретромерные компоненты или которые в более общем плане способствуют прохождению через этот путь," сказал доктор. Абелиович.