Согласно новому исследованию, проведенному учеными из Университета г. Техасский онкологический центр Андерсона.
Результаты, опубликованные сегодня в Annals of Oncology, предполагают, что статус TMB не может надежно использоваться в качестве универсального биомаркера для прогнозирования ответа на иммунотерапию. В то время как статус TMB позволял успешно прогнозировать реакцию на блокаду контрольных точек при некоторых формах рака, таких как меланома, рак легких и мочевого пузыря, не было никакой связи с улучшением результатов при других заболеваниях, включая рак груди, простаты и мозга.
"Это исследование представляет собой наиболее полный на сегодняшний день анализ TMB как биомаркера ответа на блокаду иммунных контрольных точек," сказал ведущий автор Дэниел Дж. Макгрейл, доктор философии.D., постдокторант по системной биологии. "Наши результаты не поддерживают применение высокого статуса TMB в качестве универсального биомаркера иммунотерапевтического ответа, предполагая, что необходимы дополнительные исследования по типу опухоли, чтобы прояснить, как лучше всего применять статус TMB при типах рака, где он, по-видимому, не связан с исходами."
Генные мутации в опухоли приводят к выработке мутантных белков или неоантигенов, которые иммунная система может распознать как аномальные. Отсюда следует, что высокий TMB сделает опухоли более иммуногенными, поэтому статус TMB стал ведущим кандидатным биомаркером для прогнозирования ответа на иммунотерапию, объяснил МакГрейл.
В июне 2020 г.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило терапию пембролизумабом против PD-1 для лечения пациентов с запущенными и рефрактерными формами рака с высоким TMB, на что указывает определенный пороговый уровень мутаций. Одобрение было основано на результатах исследования фазы II KEYNOTE-158, в ходе которого были обнаружены улучшенные общие ответы у пациентов с высоким ТМВ. Однако в исследование не вошли несколько типов рака, таких как рак груди, простаты и мозга, которые обычно не реагируют на терапию блокадой иммунных контрольных точек.
"Одобрение FDA пембролизумаба для пациентов с высоким TMB, безусловно, является важным вариантом для многих пациентов," сказал старший автор Shiaw-Yih Lin, Ph.D., профессор системной биологии. "Однако мы сочли важным более внимательно изучить статус TMB в более широкой группе типов рака и разработать подходы к гармонизации TMB в различных анализах, чтобы позволить клиницистам наилучшим образом использовать недавнее одобрение FDA."
Исследователи проанализировали более 10000 опухолей 31 типа рака из Атласа генома рака (TCGA), чтобы изучить взаимосвязь между статусом TMB и иммуногенностью опухоли, измеренной по инфильтрации иммунных клеток (CD8 + T-клетки) в опухоль. Они определили два класса опухолей – с сильной корреляцией между статусом TMB и инфильтрацией Т-клеток и без нее.
Авторы предсказали, что статус TMB не сможет одинаково предсказать иммунотерапевтический ответ в этих двух группах. Они оценили это, используя ранее опубликованные исследования и когорты пациентов MD Anderson.
При раке с сильной корреляцией между статусом TMB и инфильтрацией Т-лимфоцитов у пациентов с высоким TMB клинические результаты улучшились. При всех типах рака в этой категории пациенты с высоким TMB имели 39.8% общий ответ на ингибиторы контрольных точек, что было значительно выше, чем у пациентов с низким TMB.
Напротив, статус TMB не позволял предсказать исход во втором классе опухолей. В этой категории пациенты с высоким ТМБ имели 15 баллов.3% общей скорости ответа, что на самом деле было ниже, чем у пациентов с низким ТМВ.
"Хотя статус TMB действительно показывает ценность в прогнозировании ответа на блокаду иммунных контрольных точек при нескольких типах рака, его нельзя было обобщить для всех видов рака," Макгрейл сказал. "Для тех типов рака, где высокий уровень TMB, по-видимому, не увеличивает иммуногенность, необходимы дополнительные проспективные исследования, чтобы определить, может ли статус TMB быть эффективным клиническим биомаркером и на каком пороге."
Кроме того, исследователи обнаружили, что оценка статуса TMB путем секвенирования целевой панели генов, связанных с раком, может переоценить TMB по сравнению с секвенированием всего экзома, которое предлагает беспристрастный подход. МакГрейл объяснил, что, хотя секвенирование всего экзома невозможно в клинических условиях, порог для определения высокого статуса TMB, возможно, потребуется оценивать в зависимости от типа рака.
Авторы отмечают, что это исследование ограничено ретроспективным анализом различных подходов к секвенированию ДНК, а также вариациями ингибиторов иммунных контрольных точек и клиническими исходами, сообщенными в разных включенных когортах.