Ученые Медицинского центра Колумбийского университета (CUMC) продемонстрировали, что два родственных фермента ?? фосфоинозитид-3 киназа (PI3K) гамма и дельта ?? играют ключевую роль в развитии Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза (T-ALL), очень агрессивного детского лейкоза, который трудно лечить. Исследование также показало, что двойной ингибитор гамма / дельта PI3K может значительно продлить выживаемость на мышиной модели этого заболевания. Кроме того, было показано, что двойной ингибитор предотвращает пролиферацию и снижает выживаемость человеческих клеток T-ALL в лабораторных культурах, что подготовило почву для клинических испытаний. Исследование опубликовано сегодня в онлайн-издании Cancer Cell.
"Очевидно, что у нас есть препарат, который чрезвычайно эффективен против этого типа рака у мышей," сказал руководитель исследования Томас Дьяково, доктор медицины, доцент кафедры педиатрии, патологии и клеточной биологии в CUMC. "Если эта стратегия лечения сможет безопасно и избирательно воздействовать на активность этих ферментов в опухолях T-ALL, мы сможем снизить потребность в обычных химиотерапевтических средствах, которые более широко влияют на пролиферирующие клетки, в том числе в здоровых тканях. Это будет большим достижением в снижении токсичности лекарств у молодых пациентов."
Двойной ингибитор был разработан Gilead Sciences.
T-ALL – это рак, который возникает во время развития Т-клеток, типа лейкоцитов. Аномальные Т-клетки быстро размножаются, вторгаясь и нарушая функции органов, критически важных для поддержания жизни. T-ALL обычно начинается в детстве, но может появиться и в более позднем возрасте. Заболевание вызвано мутациями в ДНК, которые позволяют раковой клетке продолжать расти и делиться, в то время как здоровая клетка обычно умирает. При отсутствии лечения T-ALL неизменно приводит к летальному исходу. Он обладает высокой устойчивостью к химиотерапии по сравнению с другими формами лейкемии. Частота рецидивов составляет около 25 процентов у детей и 50 процентов у взрослых.
В исследованиях аутоиммунных заболеваний, проведенных несколько лет назад, доктор. Дьяково и его команда обнаружили, что ингибирование как гамма, так и дельта PI3K не только уменьшало воспаление, но и заставляло развивающиеся Т-клетки умирать с ускоренной скоростью. "Это заставило нас задаться вопросом, при каких болезненных состояниях было бы полезно убить аберрантные Т-клетки," он сказал. "Одна из первых болезней, которая пришла в голову, была T-ALL."
Настоящее исследование было разработано, чтобы более внимательно изучить роль этих ферментов в T-ALL и выяснить, может ли экспериментальный ингибитор PI3K под названием CAL-130 влиять на прогрессирование заболевания.
В первой части исследования, используя мышиную модель болезни, Dr. Дьяково и его команда во главе с доктором. Субраманиам подтвердил, что и гамма, и дельта PI3K необходимы для развития Т-ОЛЛ и выживания лейкемических (аномальных) клеток. Исследователи также продемонстрировали, что введение CAL-130 значительно снижает количество лейкозных Т-клеток в общем кровообращении животных. "Уровень циркулирующих лейкозных клеток упал очень быстро, в среднем со 100 миллионов на мл до менее 1 миллиона на мл в течение 24-48 часов," Доктор. Дьяково сказал. "Показатели оставались низкими всего через 7 дней терапии." Среднее время выживания мышей, получавших CAL-130, составляло 45 дней по сравнению с 7 днями.5 дней для необработанного контроля.
Исследователи также оценили влияние CAL-130 на образцы крови, взятые у пациентов с T-ALL. Препарат предотвращал пролиферацию лейкозных клеток и способствовал механизму самоуничтожения, называемому апоптозом.
"На протяжении многих лет мы добились больших успехов в лечении острых лимфобластных лейкозов у детей, при этом общий показатель излечения приближается к 90 процентам," сказал доктор. Дьяково. "К сожалению, это не относится к T-All. Кроме того, обычное лечение ?? химиотерапия ?? довольно токсичен. Это особая проблема для детей, у которых впереди целая жизнь, и у них может развиться вторичный рак и другие осложнения в результате лечения. Так что все, что мы можем сделать, чтобы уменьшить связанную с этим токсичность, было бы долгожданным достижением в этой области."
Стивен Дж. Эмерсон, доктор медицинских наук, директор Комплексного онкологического центра Герберта Ирвинга в Пресвитерианской больнице Нью-Йорка / Медицинском центре Колумбийского университета, сказал, "Даже при трудноизлечимых формах рака, таких как эта форма детской лейкемии, наши исследователи постоянно ищут менее токсичные способы лечения наших пациентов, стремясь улучшить качество их жизни и дать им возможность вести долгую жизнь. здоровый образ жизни. Это один из ключевых подходов к будущему онкологической помощи."
«Клинические испытания двойного ингибитора гамма / дельта PI3K у пациентов с лейкемией находятся на стадии планирования», – сказал д-р. Дьяково.