Исследователи определили неуловимый ген, ответственный за синдром серых тромбоцитов, чрезвычайно редкое заболевание крови, при котором было зарегистрировано только около 50 известных случаев. В результате есть надежда, что будущие случаи будет легче диагностировать с помощью теста ДНК.
Выводы были сделаны в результате совместного исследования профессора Виллема Оувеханда и доктора Корнелиса Альберса, которые работают в Институте Сэнгера Wellcome Trust и Кембриджского университета, и доктором Пахитой Норден из лаборатории редких заболеваний тромбоцитов в Бордо. описали, как они достигли этого.
Тромбоциты – вторая по численности клетка в крови. Их основная задача – обследовать стенку кровеносных сосудов на предмет повреждений и при необходимости организовать их восстановление. С другой стороны, тромбоциты также играют роль "темнее" роль после повреждения стенки сосуда и причиной образования тромбов, которые могут привести к сердечным приступам или инсульту.
Некоторые люди рождаются с плохо функционирующими тромбоцитами, и считается, что эти редкие состояния передаются по наследству. Синдром серых тромбоцитов представляет собой риск кровотечений, некоторые из которых могут быть серьезными и опасными для жизни, e.грамм. если они возникают в мозгу. Синдром серых тромбоцитов был впервые идентифицирован в 1970-х годах и назван в честь сероватого цвета этих тромбоцитов при просмотре под микроскопом.
Выявление причины учащенного кровотечения у молодых пациентов было кропотливым процессом. Важный шаг в преобразовании результатов исследований в области генетики человека в улучшение ухода за пациентами был сосредоточен на необходимости разработки более простых и быстрых диагностических тестов на основе ДНК. Чтобы добиться этого, исследователям необходимо было открыть ген, ответственный за редкие нарушения свертываемости тромбоцитов.
В прошлом было сложной задачей обнаружить, какие гены вызывают редкие нарушения, потому что образцы ДНК из многих больших семей, страдающих одним и тем же заболеванием, должны были быть идентифицированы и генетически проанализированы, чтобы точно определить область, несущую причинный ген.
Чтобы достичь своих последних результатов, исследователи использовали более простой подход и расшифровали около 40 миллионов букв генетического кода, покрывающего всю кодирующую часть генома четырех французских пациентов, не имеющих родства.
Они определили, что ген NBEAL2 плохо функционирует при синдроме серых тромбоцитов, член семейства генов, которые все содержат уникальный домен, называемый доменом BEACH. Команда показала, что белок, кодируемый этим геном, изменен в другом положении в четырех не связанных случаях, и пациенты, страдающие этим расстройством, унаследовали две нефункционирующие копии гена, по одной от отца и матери.
"Приятно видеть, как использование современных технологий геномики принесет прямую пользу для ухода за пациентами. Удивительно, что мы показали, что генетическая основа редких нарушений свертываемости крови может быть обнаружена с относительной легкостью", сказал профессор Виллем Оувеханд, возглавляющий исследовательскую группу NHS Blood and Transplant по биологии тромбоцитов в Институте Сэнгера Wellcome Trust и Кембриджском университете. "Это исследование является одним из таких примеров, и оно вселяет в нас уверенность в том, что мы сможем добиться того же в отношении большого числа других редких наследственных нарушений свертываемости тромбоцитов. Сейчас важно, чтобы мы использовали это открытие для улучшения ухода за пациентами в NHS и за ее пределами."
Идентификация группы гена NBEAL2 была подтверждена функциональными исследованиями на рыбках данио. У рыб также есть тромбоциты, называемые тромбоцитами, и отключение гена NBEAL2 у рыб привело к полному отсутствию этих клеток, что привело к тому, что почти половина рыб страдала от спонтанных кровотечений, как и у пациентов с этим заболеванием.
Надеемся, что эта идентификация гена упростит диагностику будущих случаев синдрома серых тромбоцитов с помощью простого теста ДНК. Этот новый тест в настоящее время разрабатывается совместно с исследователями Центра крови и трансплантации NHS в биомедицинском кампусе Адденбрука в Кембридже в рамках международной инициативы ThromboGenomics.
Ученые заметили, что другие члены того же семейства белков BEACH вовлечены в другие редкие наследственные заболевания. Их результаты показали, что белок LYST плохо функционирует при синдроме Чедиака-Хигаши, другом редком, но тяжелом заболевании, парализующем иммунную систему, но также вызывающем легкое нарушение кровоточивости тромбоцитов. В результате вырисовывается картина, что белки BEACH важны для формирования или удержания гранул в клетках крови и клетках головного мозга, показывая, что в тромбоцитах белки BEACH необходимы как для альфа-гранул, так и для плотных гранул.
"Наше открытие, что другой член семейства белков BEACH лежит в основе редкого, но серьезного нарушения гранул в тромбоцитах, твердо закрепляет важную роль этого класса белков в биологии гранул," сказал Корнелис Альберс, научный сотрудник British Heart Foundation из Института Сэнгера и Кембриджского университета. "Причины, по которым тромбоциты у пациентов с синдромом серых тромбоцитов серые, заключаются в том, что в них отсутствуют альфа-гранулы. Альфа-гранулы несут груз белков, которые вызывают восстановление стенки сосудов, а также образуют тромбоцитарную пробку.
"Лучшее понимание того, как формируются эти гранулы и как их своевременное высвобождение тромбоцитами координируется на молекулярном уровне, может однажды стать основой для разработки нового класса более безопасных антитромбоцитарных препаратов для использования у пациентов с сердечными приступами и инсультом. Это было увлекательное путешествие, чтобы определить новый и важный путь, объединив стремительный прогресс в технологии секвенирования с вычислительным анализом."
Французское сотрудничество возглавила доктор Пахита Норден, которая создала Сеть по редким заболеваниям тромбоцитов в Лаборатории гематологии больницы Ксавье Арнозан недалеко от Бордо. Их команда предприняла геруклианские усилия, чтобы найти французские семьи, пораженные этим редким заболеванием.
"Мы годами работали над выявлением семей по всей Франции, страдающих редкими заболеваниями тромбоцитов, и моя группа ученых использовала мощные микроскопы, чтобы определить, что не так с тромбоцитами у пациентов с синдромом серых тромбоцитов. В 1980-х годах мы обнаружили, что с альфа-гранулами что-то не так, потому что в большинстве случаев их не хватало," сказал доктор Нурден, международный эксперт в области биологии тромбоцитов. "Однако ген оставался неуловимым еще 30 лет, и здорово, что наша совместная работа очень быстро открыла причинный ген."