Новое исследование на мышах показывает, что эозинофилы, тип лейкоцитов, борющихся с болезнями, по-видимому, частично ответственны за прогрессирование воспаления сердечной мышцы до сердечной недостаточности у мышей.
В отчете о результатах, опубликованном в Журнале экспериментальной медицины 16 марта, исследователи обнаружили, что, хотя эозинофилы не требуются для возникновения воспаления сердца, они необходимы для его развития до состояния, известного как воспалительная дилатационная кардиомиопатия (DCMi). в мышах. По их словам, это открытие позволяет получить больше информации о влиянии эозинофилов на работу сердца.
"Другие исследования показали, что у людей с высоким уровнем эозинофилов развивается ряд сердечных заболеваний. Эта новая работа предоставила более подробную информацию о том, как эти клетки иммунной системы могут приводить к ухудшению функции сердечной мышцы у мышей, что позволяет нам провести некоторые параллели с процессами болезней человека," говорит Даниэла Цихакова, M.D., Ph.D., доцент кафедры патологии Медицинского факультета Университета Джона Хопкинса и старший автор статьи.
Воспаление сердца или миокардит редко диагностируется, потому что оно не всегда вызывает серьезные симптомы и требует биопсии сердца пациента. Это затрудняет изучение исходов болезни. "Мы не понимаем, почему сердца одних людей исцеляются, а сердца других заболевают хроническими заболеваниями," говорит Цихакова.
Различные типы миокардита различают в зависимости от типа иммунных клеток, преобладающих при воспалении сердца. Например, при эозинофильном миокардите многочисленные эозинофилы проникают в сердце. Неизвестно, развиваются ли одни типы миокардита до DCMi с большей вероятностью, чем другие. "Наши исследования показывают, что присутствие эозинофилов в сердце повышает вероятность заражения мышей DCMi после миокардита. А если эозинофилов много, у мышей сердечная недостаточность еще более тяжелая," говорит Никола Дини, доктор наук.D. студент Школы общественного здравоохранения Bloomberg и первый автор исследования. "Будет важно проверить, верно ли то же самое для пациентов. Таким образом, мы сможем своевременно вмешаться и предотвратить DCMi."
Это исследование, по словам Цихакова, является первым, в котором изучается роль эозинофилов в развитии и тяжести воспаления сердца и последующем прогрессировании воспаления до DCMi. Исследование направлено на выявленную Национальным институтом здравоохранения потребность в доклинических моделях и более четкое понимание того, как эозинофилы вызывают повреждение сердца.
Для исследования Цихакова и ее команда сначала вызвали миокардит у двух групп мышей: нормальных мышей и группы мышей, генетически модифицированных для дефицита эозинофилов. Миокардит был вызван процессом, называемым экспериментальным аутоиммунным миокардитом, при котором мышей иммунизируют пептидом из клеток сердечной мышцы, чтобы вызвать иммунный ответ против сердца. Через 21 день исследователи обнаружили одинаковые уровни острого воспаления в сердцах обеих групп, изучая ткань сердца. Но когда позже команда проверила сердца мышей на предмет сердечной недостаточности, различия между мышами с дефицитом эозинофилов и нормальными мышами были поразительны. У нормальных мышей развилась сердечная недостаточность, в то время как у мышей с дефицитом эозинофилов не было признаков снижения сердечной функции.
"Эти удивительные результаты показали нам, что не общая тяжесть воспаления, а типы иммунных клеток в сердце решают, перерастет ли миокардит в сердечную недостаточность," говорит Дайни.
Исследователи также исследовали сердце на предмет фиброза или рубцовой ткани, которая образуется при смерти сердечных мышц млекопитающих (в том числе человека). Этот тип рубцовой ткани также встречается при DCMi. Хотя обе группы мышей имели одинаковую степень рубцовой ткани, функции сердца мышей с дефицитом эозинофилов не пострадали, в то время как у нормальных мышей развился DCMi.
"Это говорит нам о том, что в отсутствие эозинофилов функция сердца может сохраняться, несмотря на образование рубцовой ткани," Цихакова говорит. "Также важно отметить, что, хотя на эозинофилы приходилось всего от 1 до 3 процентов всех инфильтрирующих сердце клеток у нормальных мышей, этот небольшой процент все же может вызывать сердечную недостаточность."
В другом наборе экспериментов группа исследователей использовала генетически модифицированных мышей, называемых мышами IL5Tg, у которых есть избыток белка IL5, который заставляет организм вырабатывать эозинофилы. У мышей IL5Tg было больше воспаления в предсердиях или верхних камерах сердца по сравнению с нормальными мышами в острой стадии и больше рубцовой ткани предсердий в хронической стадии. У мышей IL5Tg в целом также было больше инфильтрирующих в сердце клеток. Эозинофилы составляли более 60 процентов инфильтрирующих сердце клеток в сердцах мышей IL5Tg по сравнению с 3 процентами у нормальных мышей. Когда команда исследовала функцию сердца примерно через 45 дней после начала эксперимента, у мышей IL5Tg развился тяжелый DCMi.
Чтобы проверить, развивалось ли у людей с миокардитом, вызванным эозинофилами, воспаление в предсердиях, исследователи получили образцы ткани сердца и МРТ сердца у трех пациентов, обследованных в больнице Джона Хопкинса, у всех из которых было подтверждено воспаление, вызванное эозинофилами.
Изображения показали, что у двух пациентов было воспаление или рубцовая ткань в предсердиях, что позволяет предположить, что воспаление предсердий и / или рубцовая ткань также могут быть особенностью у людей с воспалением, вызванным эозинофилами, говорит Цихакова.
Чтобы определить, необходим ли белок IL5 для развития DCMi, группа исследователей затем изучила мышей с дефицитом IL5. Ученые обнаружили, что у них было воспаление и тяжесть DCMi, схожая с таковой у нормальных мышей, предполагая, что белок IL5 не нужен для развития DCMi.
Наконец, чтобы подтвердить различия между эффектами IL5 и эозинофилов, команда вывели мышей с дефицитом эозинофилов, чтобы иметь избыток IL5. По словам исследователей, по сравнению с нормальными мышами у этих мышей не наблюдалось снижения функции сердца и они выглядели полностью защищенными от DCMi, что подтверждает, что именно эозинофилы, а не высокие уровни IL5, ответственны за развитие DCMi.
Чтобы узнать больше о том, как эозинофилы могут управлять прогрессией DCMi, исследователи основывались на знании того, что эозинофилы содержат гранулы, некоторые из которых могут убивать клетки, а другие изменяют функцию клеток.
"Мы не обнаружили никаких различий в гибели клеток между нормальными мышами и мышами со слишком большим количеством эозинофилов или без них, поэтому мы заинтересовались молекулами, которые могут изменять функцию других клеток," говорит Дайни.
В частности, внимание исследователей привлек один белок, называемый IL4. Другие исследования показали, что IL4, производимый эозинофилами, выполняет различные функции в восстановлении печени и жировой ткани. "Мы задавались вопросом, может ли этот белок из эозинофилов также иметь важное значение для сердца," Цихакова говорит.
Во-первых, исследовательская группа использовала мышь, у которой клетки, производящие IL4, стали флуоресцентно-зелеными, что позволило исследователям определить, где образуется IL4. Команда обнаружила, что эозинофилы составляют большинство клеток, продуцирующих IL4. Когда они использовали мышей, у которых не было ИЛ4 во всех клетках, эти мыши были полностью защищены от DCMi, как и мыши с дефицитом эозинофилов.
Наконец, чтобы определить, необходим ли IL4 специально из эозинофилов для развития DCMi, команда использовала генетически модифицированных мышей без IL4 в их эозинофилах, но с IL4 в других инфильтрирующих сердце клетках. У этих мышей развился менее тяжелый DCMi по сравнению с нормальными мышами, что подтверждает, что эозинофилы ответственны за развитие DCMi через IL4.
"Основной вывод состоит в том, что тяжесть воспаления не обязательно определяет долгосрочное прогрессирование заболевания, но определенные типы инфильтрирующих клеток – в данном случае эозинофилы – действительно влияют," говорит Цихакова. Она отмечает, что воспаление, вызванное эозинофилами, встречается настолько редко, что процент людей, у которых развивается DCMi, неизвестен.
Хотя в настоящее время нет лекарств для остановки или задержки развития DCMi, исследователи надеются, что их результаты помогут установить новую цель для лекарств, блокирующих IL4, которые могут быть использованы для лечения людей с миокардитом, возможно, предотвращая прогрессирование заболевания и потребность в сердечной недостаточности. трансплантация.