Когда ожирение в некоторых частях мира достигло эпидемического уровня, ученые только начали понимать, почему это такое стойкое заболевание. Исследование, опубликованное в Journal of Biological Chemistry, существенно дополняет историю, сообщая об открытии молекулярной цепи событий в мозге тучных крыс, которые подрывают их способность подавлять аппетит и увеличивать сжигание калорий.
Это порочный круг, включающий нарушение того, как клетки мозга обрабатывают ключевые белки, что позволяет ожирению порождать дальнейшее ожирение. Но в результате открытия, которое может оказаться обнадеживающим в долгосрочной перспективе, исследователи из Университета Брауна и компании Lifespan также обнаружили, что они могут вмешаться, чтобы разорвать этот цикл, решив проблему обработки основного белка.
До начала исследования ученые знали, что одним из механизмов, в котором ожирение закрепляется, является резистентность к лептину, гормону, который сигнализирует мозгу о статусе жира в организме. Но много лет назад старший автор Эдуардо А. Нилльни, профессор медицины в Университете Брауна и исследователь из больницы Род-Айленда, заметил, что после еды у крыс с ожирением наблюдается недостаток другого ключевого гормона – альфа-МСГ – по сравнению с крысами с нормальным весом.
Alpha-MSH выполняет две функции в гипоталамусной области мозга. Один из них – подавить активность ищущих пищу клеток мозга. Второй – сигнализировать другим клеткам мозга о выработке гормона TRH, который побуждает щитовидную железу стимулировать сжигание калорий в организме.
У крыс с ожирением альфа-МСГ был низким, несмотря на обилие лептина и несмотря на нормальные уровни экспрессии генов как его биохимического белка-предшественника, называемого проопиомеланокортином (POMC), так и ключевого фермента, называемого PC2, который обрабатывает POMC в клетках мозга. В этой истории должно быть что-то большее, чем просто лептин, и это не проблема с экспрессией необходимых генов.
Нилльни и его соавторы, в том числе ведущие авторы Исин Чакир и Николь Сир, провели новое исследование, чтобы выяснить, откуда исходит дефицит альфа-МСГ. Нилльни сказал, что подозревал, что проблема может заключаться в механизме клеток мозга, которые обрабатывают белок POMC для производства альфа-MSH.
Проблемы с переработкой белка
Для выполнения своей работы команда кормила некоторых крыс высококалорийной диетой, а других кормила нормальной диетой в течение 12 недель. У перекормленных крыс развилось состояние "ожирение, вызванное диетой." Затем команда изучила уровни гормонов и физиологию клеток мозга крыс. Они также проверили свои выводы, экспериментируя с биохимией ключевых отдельных клеток на лабораторном столе.
Они обнаружили, что у крыс с ожирением "машина" на конвейере по производству белка в клетках мозга, называемом эндоплазматическим ретикулумом (ЭР), становится стрессом и подавляется. Перегруженный ER, по-видимому, не может правильно обращаться с PC2, возможно, отбрасывая его, потому что он не может быть сложен должным образом. Например, уровни PC2, измеренные у крыс с ожирением, были на 53 процента ниже, чем у нормальных крыс. Пептиды альфа-МСГ также были почти вдвое меньше у тучных крыс, чем у здоровых крыс.
"В нашем исследовании мы показали, что на самом деле производство большего количества пептида альфа-MSH предотвращается тем, что стресс ER снижает биосинтез POMC, влияя на один ключевой фермент, который необходим для образования альфа-MSH," Нилльни сказал. "Это так ново. Никто никогда не смотрел на это."
Как бы ни была нова эта история – стрессовый ER неправильно обращается с PC2, в результате чего POMC остается развернутым, что препятствует выработке альфа-MSH – требовало экспериментального подтверждения.
Команда предоставила это подтверждение несколькими способами: у тучных крыс они измерили повышенные уровни известных маркеров стресса ER. Они также намеренно индуцировали стресс ER в клетках с помощью фармакологических агентов и увидели, что уровни как PC2, так и альфа-MSH упали.
Затем они провели эксперимент, чтобы увидеть, улучшит ли устранение стресса ER производство альфа-МСГ. Они лечили худых и страдающих ожирением крыс в течение двух дней химическим веществом под названием TUDCA, которое, как известно, снимает стресс ER. Если стресс ER ответственен за проблемы производства альфа-MSH, исследователи увидят восстановление альфа-MSH у тучных крыс, получавших TUDCA. Конечно, хотя TUDCA не увеличивал выработку альфа-МСГ у нормальных крыс, он заметно увеличивал ее у крыс с ожирением.
Точно так же на стенде они взяли нейроны мыши, которые продуцируют PC2 и POMC, и предварительно обработали некоторые аналогичным химическим веществом, называемым PBA, которое предотвращает стресс ER. Они оставили других без лечения. Затем они вызвали стресс ER во всех клетках. При таком стрессе ER те, кто предварительно обработали PBA, продуцировали примерно в два раза больше PC2, чем те, которые не подвергались предварительной обработке.
Нилльни предупредил, что, хотя его команда нашла способы восстановить PC2 и альфа-MSH путем лечения ER стресса у живых крыс и отдельных клеток, агенты, используемые в исследовании, не всегда применимы в качестве лекарств для лечения ожирения у людей. Например, могут быть неизвестные и нежелательные побочные эффекты, а TUDCA не одобрен для использования людьми в U.S. Управление по контролю за продуктами и лекарствами.
Но, излагая точный механизм, ответственный за то, почему мозг тучных крыс не смог обуздать аппетит или стимулировать большее сжигание калорий, по словам Нилльни, исследование указывает производителям лекарств на несколько возможностей, в которые они могут вмешаться, чтобы разорвать этот новый порочный круг, который помогает ожирение, чтобы увековечить себя.
"Понимание центрального контроля энергорегулирующих нейропептидов во время ожирения, вызванного диетой, важно для определения терапевтических целей для предотвращения или смягчения патологии ожирения," авторы написали.