Диабет 1 типа – это хроническое заболевание, при котором иммунная система атакует и разрушает вырабатывающие инсулин бета-клетки в поджелудочной железе, что приводит к высокому уровню глюкозы в крови. Исследование, опубликованное 4 января в Cell Stem Cell, демонстрирует, что подход генной терапии может привести к долгосрочному выживанию функциональных бета-клеток, а также нормальному уровню глюкозы в крови в течение длительного периода времени у мышей с диабетом. Исследователи использовали вектор аденоассоциированного вируса (AAV) для доставки в поджелудочную железу мыши двух белков, Pdx1 и MafA, которые перепрограммировали многочисленные альфа-клетки в функциональные, продуцирующие инсулин бета-клетки.
"Это исследование, по сути, является первым описанием клинически переводимого простого однократного вмешательства при аутоиммунном диабете, которое приводит к нормальному уровню сахара в крови и, что важно, без иммуносупрессии," говорит старший автор исследования Джордж Гиттес из Медицинской школы Университета Питтсбурга. "Клинические испытания на диабетиках как 1, так и 2 типа в ближайшем обозримом будущем вполне реалистичны, учитывая впечатляющий характер обращения диабета, а также возможность для пациентов проводить генную терапию AAV."
Примерно 9% взрослого населения мира страдает диабетом, который может вызвать серьезные проблемы со здоровьем, такие как болезни сердца, нервные расстройства, проблемы с глазами и почек. Одной из фундаментальных целей лечения диабета является сохранение и восстановление функциональных бета-клеток, тем самым восполняя уровни гормона, называемого инсулином, который перемещает глюкозу в клетки для удовлетворения их энергетических потребностей. Но у пациентов с диабетом 1 типа заместительная терапия бета-клетками, вероятно, обречена на неудачу, потому что новые клетки могут стать жертвой того же аутоиммунитета, который разрушил исходные клетки.
Потенциальным решением этой проблемы является перепрограммирование других типов клеток в функциональные бета-подобные клетки, которые могут продуцировать инсулин, но отличаются от бета-клеток и, следовательно, не распознаются и не подвергаются атакам иммунной системы. Чтобы изучить осуществимость этого подхода, Гиттес и первый автор Сянвэй Сяо из Медицинской школы Университета Питтсбурга сконструировали вектор AAV для доставки в поджелудочную железу мыши белков, называемых Pdx1 и MafA, которые поддерживают созревание, пролиферацию и функцию бета-клеток. Целью было создание функциональных бета-подобных клеток из альфа-клеток поджелудочной железы, которые могут быть идеальным источником для замены бета-клеток. Например, альфа-клеток много, они напоминают бета-клетки и находятся в правильном месте, и все это может облегчить перепрограммирование.
Сравнивая паттерны экспрессии генов нормальных бета-клеток и инсулин-продуцирующих клеток, полученных из альфа-клеток, исследователи подтвердили почти полное перепрограммирование клеток. Этот подход генной терапии восстановил нормальный уровень глюкозы в крови у мышей с диабетом в течение длительного периода времени, обычно около четырех месяцев, и новые продуцирующие инсулин клетки, происходящие почти исключительно из альфа-клеток. Более того, в рамках этой стратегии были успешно получены функциональные инсулин-продуцирующие клетки из альфа-клеток человека.
"Вирусная генная терапия, по-видимому, создает эти новые продуцирующие инсулин клетки, которые относительно устойчивы к аутоиммунной атаке," Гиттес говорит. "Эта устойчивость, по-видимому, связана с тем, что эти новые клетки немного отличаются от нормальных инсулиновых клеток, но не настолько, чтобы они не функционировали должным образом."
Некоторые особенности этого подхода могут облегчить перевод на людей. Во-первых, векторы AAV, подобные тем, которые использовались в этом исследовании, в настоящее время проходят различные испытания генной терапии на людях. Более того, вирусные векторы могут быть доставлены непосредственно в поджелудочную железу человека с помощью рутинно выполняемой нехирургической эндоскопической процедуры; однако эта процедура может вызвать воспаление поджелудочной железы. Кроме того, иммуносупрессия не требуется, поэтому пациенты могут избежать сопутствующих побочных эффектов, таких как повышенный риск инфекции.
Однако одной из основных проблем было то, что мыши в конечном итоге вернулись к диабетическому состоянию, что позволяет предположить, что это лечение не будет окончательным излечением от болезни. "Защита от рецидивирующего диабета у мышей не была постоянной, хотя некоторые исследования предполагают, что процессы у мышей сильно ускоряются, поэтому четыре месяца у мышей могут быть преобразованы в несколько лет у людей," Гиттес говорит.
В настоящее время исследователи тестируют свой подход на приматах. "Если мы сможем продемонстрировать эффективность на нечеловеческих приматах, мы начнем работу с FDA, чтобы получить разрешение на использование этой вирусной генной терапии у пациентов с диабетом, как типа 1, так и типа 2," Гиттес говорит.