Представьте, что вы разрабатываете лекарство, предназначенное для ингибирования белка, который помогает раковым клеткам размножаться и выживать, только для того, чтобы обнаружить, что лекарство не очень хорошо работает в клинике. Это была дилемма, с которой столкнулись ученые, исследующие ингибиторы сигнального преобразователя и активатора транскрипции (STAT3), белка, который контролирует транскрипцию геном STAT3. Когда STAT3 был отключен на модели мышей, исследователи наблюдали усиление иммунных ответов Т-клеток, что указывает на ценную терапевтическую мишень. Однако на сегодняшний день нацеливание на STAT3 в опухолях имеет лишь ограниченный успех.
Теперь исследователи из Института Вистар обнаружили, как STAT3 ведет себя в незрелых миелоидных клетках, известных как миелоидные супрессорные клетки (MDSC), и считают, что нашли основу для гораздо более эффективного метода использования ингибиторов STAT3 для остановки прогрессирования рака у его следы. Результаты опубликованы в журнале Immunity.
У здоровых людей MDSC регулируют иммунные ответы и восстановление тканей, и популяция этих клеток быстро увеличивается во время воспаления, инфекции и рака. Однако, когда эти миелоидные клетки мигрируют к участкам опухоли, они могут дифференцироваться в ассоциированные с опухолью макрофаги (ТАМ), которые, в свою очередь, могут стимулировать образование кровеносных сосудов в опухолях и способствовать усилению инвазии и подвижности опухолевых клеток. Предыдущие исследования показали, что STAT3 играет важную роль в распространении MDSC, поэтому исследователи решили изучить, существует ли связь между дифференцировкой STAT3 и MDSC.
"Исследования показали, что STAT3 является важной мишенью в развитии рака," сказал Дмитрий I. Габрилович М.D., Ph.D., Кристофер М. Профессор Дэвиса, профессор и руководитель программы трансляционной иммунологии опухолей в Институте Вистар и ведущий автор исследования. "С клинической точки зрения мы не наблюдаем надежных результатов, которых мы ожидали бы. Целью этого исследования было выяснить, почему это происходит, и выяснить, как сделать эти методы лечения столь же эффективными, как предполагают наши исследования."
Габрилович и его коллеги проанализировали образцы крови больных раком, чтобы определить уровень активности. Несмотря на то, что активность STAT3 стимулирует распространение MDSC и участвует в иммунных ответах, опосредованных клетками, они обнаружили, что высокие уровни активности STAT3 фактически предотвращают дифференцировку MDSC в макрофаги. Низкие уровни STAT3 внутри опухолей являются причиной этой активности, но уровни достаточно низкие, чтобы ингибиторы STAT3 не могли эффективно воздействовать на STAT3.
Что вызывает более низкие уровни активности STAT3 в опухолевых MDSC, что способствует их дифференцировке в ТАМ? Ответ кроется в микросреде опухоли. Гипоксия или недостаток кислорода – это явление опухолей, которое возникает, когда они перерастают кровоснабжение. Когда возникает гипоксия, увеличивается активность CD45 – белка, обнаруженного в миелоидных и лимфоидных клетках. Это повышение активности CD45 снижает уровень STAT3, позволяя дифференцировать MDSC и TAM.
Наконец, исследователи хотели посмотреть, поможет ли нацеливание на CD45 ингибиторам STAT3 стать более эффективными. При саркоме, которая оказалась устойчивой к ингибиторам STAT3, команда использовала комбинацию экспериментального ингибитора STAT3 под названием JSI-124 (кукурбитацин I) и сиалидазы, фермента, который нарушает активность CD45. Когда использовались только JSI-124 или сиалидаза, они либо не оказывали никакого эффекта на рост опухоли, либо усиливали прогрессирование опухоли, соответственно. Когда пара использовалась вместе, результат был значительным противоопухолевым действием.
"Наши результаты показывают, что сиалидаза может сенсибилизировать миелоидные клетки опухолей к ранее неэффективным ингибиторам STAT3," сказал Винит Кумар, Ph.D., научный сотрудник лаборатории Габриловича Института Вистар и первый автор исследования. "Мы подтвердили, что STAT3 действительно является отличной потенциальной мишенью для иммунотерапии рака, если мы учитываем другие факторы, влияющие на микросреду опухоли."